GİRİŞ.

Hər hansı aydın səbəb olmadan trombositopeniya və mikroangiopatik hemolitik anemiyanın hazırki diaqnostik meyarları TTP-i HUS-dan ayırmağa imkan vermir. Qeyd edilir ki, TTP olan xəstələrdə əsasən nevroloji pozuntular müşahidə edildiyi halda, HUS olan xəstələrdə əsasən böyrək çatışmazlığı müəyyən edilir. Lakin, bir çox hallarda xəstələrdə yanaşı olaraq həm nevroloji pozuntular, həm də böyrək pozuntuları və ya ümumiyyətlə nə nevroloji, nə də böyrək pozuntuları müşahidə edilə bilər. Buna görə də, yaşlılarda TTP-nin HUS-dan fərqləndirilməsi aydın deyil.

HUS termini daha çox Şiqatoksin ifraz edən enterohemorragik E.Coli səbəbindən inkişaf etmiş trombositopeniya, mikroangiopatik hemolitik anemiya və kəskin böyrək çatışmazlığı olan az yaşlı uşaqlarda təsadüf edən xəstəliyin təsvirində tətbiq edilir. Bu uşaqlar çox vaxt yalnız dəstəkləyici qayğı sayəsində yaxşılaşır və onların müalicəsində plazmaferez (plazma mübadiləsi) tələb olunmur. Lakin, bu sindromla diaqnostika olunmuş yaşlı xəstələrin müalicəsi plazma mübadiləsi ilə aparılır. Belə ki, plazma mübadiləsi aparılmadan yaşlılar arasında mortalite çox yüksək olur (>90%). Plazma mübadiləsinin tətbiqi sayəsində böyrək çatışmazlığı və ya böyrək çatışmazlığı olmadan inkişaf etmiş HUS-TTP hallarında mortalite 20%-dək azaldılmışdır.

 

TTP-HUS çoxsistemli patologiyadır və trombositlərin arteriyal damarlarda aqreqasiyası (aqqlyutinasiya) nəticəsində inkişaf edən trombositopeniya, mikroangiopatik hemolitik anemiya və işemik əlamətlərlə xarakterizə olunur. Plazma mübadiləsinin tətbiqindən əvvəl TTP hallarında mortalite 90%-dan yüksək olub. Plazma mübadiləsinin tətbiqi ilə TTP və HUS halları ilə bağlı kliniki nəticələr xeyli yaxşılaşmışdır və buna görə də, TTP-HUS diaqnozu qoyulduqda plazma mübadiləsi təcili olaraq başlanmalıdır. Son dövrün araşdırmaları göstərmişdir ki, von-Willebrand faktorunun fizioloji parçalanmasında mühüm rola malik olan spesifiz plazma proteazasının çatışmazlığı irsi və kəskin idiopatik TTP hallarının əksəriyyətinin inkişafında patogenik rola malikdir.

TPT-HUS hallarının inkişafında infeksiya, dərmanlar, xərçəng, kimya terapiyası, sümük iliyinin transplantasiyası və hamiləliyin triqqer rolu müəyyən edilsə də, həmin triqqerlərin TTP və HUS-un patogenezində oynadığı rol sonadək aydın deyildir. Geniş yayılmış olmasa da, qəfl başlanğıc, fulminant kliniki gedişatı və erkən diaqnostika və müalicə başlamadıqda yüksək morbidlik və mortalite ilə əlaqəli olduğu üçün, TTP və HUS xüsusi kliniki əhəmiyyətə malikdir.

Bu yaxınlaradək TTP və HUS sindromlarının təsnifatı əsasən kliniki tapıntılara görə aparılırdı. Klinikada nevroloji disfunksiyası daha qabarıq olan xəstələrdə TTP, böyrək disfunksiyası daha qabarıq olan xəstələrdə isə HUS-un olduğu qeyd edilir. Lakin, bu iki sindromlar arasında müxtəlif simptom və əlamətlər çox vaxt üst-üstə düşür və onların dəqiq fərqləndirilməsi çox mübahisəli məsələdir.

 

YAYILMASI VƏ ƏHƏMİYYƏTİ.

TTP və HUS az yayılmış olsa da, bu sindromların yüksək morbidlik və mortalite ilə bağlı olduğundan onların erkən tanınması və müalicəsinə başlanması xüsusi kliniki əhəmiyyət kəsb edir. Bir sıra qərb ölkələrində TTP, məsələn, hər bir milyon adam 3.7 hal düşür və son illərdə TTP və HUS hallarının sayı əksər ölkələrdə artmaqdadır. Bu artımın səbəbi, guman ki, hər iki sindroma dair həkimlər arasında məlumatlılığın yüksəlməsi, HİV infeksiyası hallarının artması, göstərişlərin genişləndirilməsi sayəsində sümük iliyi transplantasiyası hallarının çoxalması, habelə TTP/HUS-a səbəb olan dərmanların sayının artması ilə bağlıdır. 1970-ci illərdə empirik plazma mübadiləsinə əsaslanan terapiyanın tətbiqinədək TTP 90% mortalite ilə müşaiyət olunurdur. Hazırda isə plazma mübadiləsi (plazmferez) sayəsində kliniki nəticələr əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmış, lakin mortalite hələ də nisbətən yüksək olaraq (10-20%) qalır. Ölüm hallarının böyük əksəriyyəti ilk 48 saat ərzində baş verir. Buna görə də TTP və HUS hallarının daha erkən müəyyən edilməsi və müalicəyə başlaması çox əhəmiyyətlidir.

PATOGENEZ.

Həm TTP, həm də HUS damarlarda trombositlərin aqreqasiyası və/və ya endotelial zədələnmə nəticəsində baş verdiyi ehtimal edilir. Damarlarda trombositlərdən ibarət mikrotrombların yaranması səbəbindən tükənmə trombositopeniyası, hədəf orqanların işemiyası və hissəvi obstruksiyaya məruz qalmış arteriollar və kapilyarlardan keçdikdə qırmızı qan hüceyrələrinin parçalanması səbəbindən damardaxili hemoliz müşahidə edilir. Damar daxilində formalaşaraq obstruksiyaya səbəb olan hiyalin trombları əsasən vWF və trombositlərdən və az dərəcədə fibrik və ya fibrinogendən ibarət olur. Maraqlıdır ki, bir sıra araşdırmalarda TTP diaqnozu qoyulmuş xəstələrin plazmasında vWF-nun böyük multimer formaları aşkar edilmişdir. Xatırladaq ki, vWF-nun bu cür böyük multimer formaları damarların endotelial hüceyrələri və trombositlərdə mövcud olur, lakin plazmada normada təyin edilmir. vWV-nun bu cür yüksək yapışqanlığa (adqezivliyə) malik olan formaları trombositlərin patoloji aqreqasiyasına (aqlyutinasiyası) səbəb olduğu guman edilir. TTP-nin kəskin epizodu inkişaf etdikcə vWF-nun bu formaları plazmadan yox olur. Bu isə həmin formaların arteriolalar və kapilyarlarda mikrotrombların formalaşmasında iştirakı ilə bağlıdır. Qeyd edilməlidir ki, residivləşən TTP hallarında vWF-nun böyük multimer formaları yenidən plazmda təyin edilir. Maraqlıdır ki, remissiya zamanı plazmada vWF-nun böyük multimer formaları yenidən peyda olması baş verəcək residivdən xəbər verir.

İki müxtəlif araşdırmada göstərilmişdir ki, vWF-nun böyük multimer formaları normada xüsusi plazma proteazası (vWF cleaving protease vWF-CP və ya ADAMTS13 - a Disintegrin-like and Metalloproteaze with Thrombo-Spondin-1) tərəfindən normal ölçüyədək parçalanır. Araşdırmalar həm də göstərib ki, vWF-CP plazma proteazasının olmaması və ya aktivliyinin azalması vWF-nun böyük multimer formalarının tam parçalanmasını təmin etmir. Bu mexanizm TTP hallarının əksəriyyətində əsas patogenetik rola malikdir. Kəskin idiopatik TTP hallarının əksəriyyətində xəstələrin qanında vWF-CP plazma proteazasına qarşı xüsusi auto-anticimslər müəyyən edilir. Remissiya zamanı isə əksər xəstələrdə həmin auto-anticismlər yox olur və vWF-CP aktivliyi normaya qayıtmış olur.

Endotelial zədələnmə TTP və HUS-un inkişafında digər etioloji faktor hesab edilir. Kimya terapiyası alan və ya sümük iliyi transplantasiyası almış xəstələrdə inkişaf edən TTP-HUS hallarında vWF-CP çatışmazlığının olduğu təyin edilməmişdir. Buna görə düşünülür ki, kimya terapiyası və sümük iliyi transplantasiya zamanı istifadə edilən sitotoksik preparatlar və ya digər immun mexanizmlər endotelial zədələnməyə səbəb olan əsas patogenetik mexanizmdir. Səbəbindən asılı olmayaraq, endotelial zədə nəticəsində plazmya vWF-nun böyük multimer formalarının ifrazı baş verir. Hətta vWF-CP plazma proteazasının aktivliyi normal olan xəstələrdə, endotelial zədə nəticəsində plazmaya birdən birə çoxlu həcmdə vWF-nun böyük multimer formaları düşdükdə plazmada olan vWF-CP proteazası onları parçalamaq imkanında olmur. Bu cür vəziyyəti vWF-CP plazma proteazasının nisbi çatışmazlığı adlanır.

 

 

Differensial diaqnostika.

• Sepsis/septik şok: Sepsisin olduğu ehtimal edilən xəstələrin hamısı Sistemli İltihabi (İnflamator) Cavab Sindromu əlamətləri baxımından müayinə edilməlidir. Nəzərdə saxlamaq lazımdır ki, Sistemli İltihabi Cavab Sindromunun aşağıdakı bəzi kliniki və laborator xüsusiyyətlərilə yanaşı təsdiqlənmiş və ya ehtimal edilən infeksiya olduğu zaman buna sepsis deyilir: Yüksək hərarət (>38.3°C), Hipotermiya (<36°C), Taxikardiya, Taxypnoya (tənəffüsün tezləşməsi),Huşun dəyişməsi, Əhəmiyyətli dərəcədə ödem və ya müsbət maye balansı (24 saat ərzində >20 mL/kq maye artımı), Hiperqlikemiya (diabeti olmayan xəstələrdə plazmada şəkərin səviyyəsi >120 mq/dL), Leykositoz (leykositlərin sayının >12,000 /µL), Leykopeniya (leykositlərin sayının <4000 /µL), Leykositlərin sayının normal olması fonunda 10%-dan artıq yetişməmiş formalarının olması, Respirator alkaloz, Plazmada C-reaktiv zülalın səviyyəsi normadan >2 standart deviyasiyadan artıq olması, Plazmada prokalsitoninin səviyyəsi normadan >2 standart deviyasiyadan artıq olması. Septik şok: Ağır sepsisi olan və qan dövranın çatışmazlığı (pozulması), hipotenziya və ya davamlı şəkildə laktatın səviyyəsi yuxarı olan xəstələrin Septik Şokda olduğu qeyd edilir. Sepsis guman edildikdə, mütləq şəkildə mümkün infeksiya mənbələrini axtarmaq lazımdır. Bir çox hallarda ilk növbədə ağ ciyər və qarın boşluğu daxilində, sidik yolları, damardaxili kateterlər, dəri və yumşaq toxumalarda infeksiyanın olub olmaması yoxlanılmalıdır. Bəzi hallarda ilkin bakteremiya, sümük və oynaqlar, meninqit və ya mərkəzi sinir sistemi infeksiya mənbəyi kimi çıxış edə bilər.
• Hemolitik-uremik sindrom-Trombotik trombositopenik purpura: yuxarıda qeyd edildiyi kimi, HUS/TTP hallarında xəstələrdə simptomların pentadası (trombositopeniya, mikroangiopatik hemolitik anemiya, hərarət, qanda kreatininin artması və nevroloji simptomlar) nadir hallarda müşahidə edilir. TTP-nin atipik hallarının tanınması və müalicəsinə start verilməsi xəstələrin sağ qalmasına təsir edən mühüm faktordur. Hazırda kliniki təcrübədə TTP-HUS triadası ilə (yüksək LDH, trombositopeniya və periferik qanın yaxmasında şistositlər) daxil olan xəstələrdə təcili plazmaferezə başlanılır. Bunu, habelə anamnez və laborator göstəriciləri nəzərə alaraq, xəstələrdə qeyd edilmiş triada müəyyən edildikdə TTP-HUS diaqnozu qoyulur və empirik olaraq plazmaferez təcili olaraq başlanılır.
• Disseminə olunmuş damardaxili laxtalanma (defibrinasiya): DDL ilə TTP-HUS-un differensial diaqnostikası həmişə çətinliklərlə bağlıdır. Bu da onların kliniki əlamətləri və bir çox laborator göstəricilərinin oxşar olması ilə bağlıdır. Lakin, anamnez və spesifik laborator testlərlə bu iki patologiyanı differensiasiya etmək mümkündür. Düzdür, DDL-in diaqnostikası üçün hansısa konkret laborator testin nəticəsi ayrılıqda istifadə edilə bilməz. Ümumiyyətlə, DDL-in əsasən sepsis və septik şok, ginekoloji əməliyyatlar və ya saxlanmış hamiləliklə bağlı olduğunu nəzərə alaraq və təsvir edilən xəstədə bunlardan heç birinin olmadığını əsas götürərək, DDL diaqnozu ikinci plana keçmişdir. Düzdür, TTP-HUS-dan fərqli olaraq DDL-də damardaxili koaqulyasiyanın baş verməsi, damardaxili fibrin tromblarının (TTP-HUS-da bu tromblar trombositlərdən ibarət olur) əmələ gəlməsi və koaqulyasiya faktorlarının tükənməsi müəyyən edilir. TTP-HUS-un DDL-dən differensiasiyasına bir sıra spesifik laborator testlərin aparılması yardımçı ola bilər. Belə ki, DDL-də PT və aPTT-nın uzanması, d-dimerin yüksək olması, fibrinogenin səviyyəsinin aşağı düşməsi müşahidə edilir. Lakin, nadir hallarda TTP-HUS-da baş verən diffuz toxuma işemiyası səbəbindən koaqulopatiya inkişaf edə bilər və bu da differensial diaqnostikanın daha da çətinləşməsinə səbəb ola bilər.
• Komplement mənşəli atipik hemolitik uremik sindrom. Bəzi xəstələrdə mikroangiopatik hemolitik anemiya, trombositopeniya və kəskin böyrək çatışmazlığı damarların endotelial səthində alternativ komplement yolunun uyğunsuz aktivasiyası nəticəsində inkişaf edir. Komplement faktorlarını kodlaşdıran genlərin mutasiyası və ya komplement faktorlarına qarşı anticismlərin formalaşması bu cür atipik HUS hallarının əmələ gəlməsinə səbəb olur. Komplement mənşəli atipik HUS diaqnozu əsasən uşaqlıqda qoyulur. Bu xəstədə C3 və C4 komplement faktorlarının norma daxilində olması atipik HUS-u istisna etməyə imkan vermişdir.
• Sistem xəstəliklər/autoimmun xəstəlik səbəbindən inkişaf edən TTP. Trombositopeniya, mikroangiopatik hemolitik anemiya və böyrək çatışmazlığı bir sıra sistem xəstəliklərdə, o cümlədən, sistemli vaskulit və bədxassəli hipertoniya hallarında müşahidə edilə bilər. Vaskulit və ya digər birləşdirici toxuma xəstəliklərində (məs., qırmızı qurd eşənəyi -SLE, skleroderma, revmatoid artrit) TTP-HUS-a dəlalət edən simptomlarla yanaşı sistem xəstəliyin digər əlamətləri, məs., səpgi, artralgiyalar, periferik və mərkəzi sinir sisteminin pozuntuları (mononevrit multipleks, mərkəzi sinir sisteminin lupusu) də mövcud olur. Sistemli xəstəliklərin istisna edilməsi üçün ANA, dsDNT, kardiolipin İgG və İgM, anti-centromere, anti-topoisomerase, anti-RNT, anti-CCP, c-ANCA, p-ANCA və digər müvafiq laborator testlərin aparılması nəzərdən keçirilməlidir.

 

 

 

ÜMUMİLƏŞDİRMƏ VƏ TÖVSİYƏLƏR.

HUS/TTP hallarında xəstələrdə simptomların pentadası (trombositopeniya, mikroangiopatik hemolitik anemiya, hərarət, qanda kreatininin artması və nevroloji simptomlar) nadir hallarda müşahidə edildiyi üçün, TTP-nin atipik hallarının tanınması və müalicəsinə start verilməsi xəstələrin sağ qalmasına təsir edən mühüm faktordur. Hazırda kliniki təcrübədə TTP-HUS triadası ilə (yüksək LDH, trombositopeniya və periferik qanın yaxmasında şistositlər) daxil olan xəstələrdə təcili plazmaferezə başlanılır.

Plazma mübadiləsinin tətbiqindən əvvəl TTP\HUS xəstələri arasında mortalite >90%-dən də çox olub, hazırda isə plazmaferezin tətbiqi sayəsində mortalite 20%-dən azdır. Plazma mübadiləsi ilə plazmada dövr edən ADAMTS13-ə qarşı autoanticismlərin və vWF-un böyük multimer formalarının təmizlənməsi aparılır. Bununla yanaşı xəstənin plazmasında çatışmayan və ya nisbi çatışmazlığı yaranmış vWF-CP plazma proteazasının bərpası da təmin edilir.

Bu xəstədə TTP\HUS diaqnozunun erkən nəzərdən keçirilməsi və empirik diaqnozun qoyulmasından sonra 6 saat ərzində plazmaferezin başlanması nəticəsində xəstənin kliniki vəziyyəti yaxşılaşmış və 20 gündən sonra xəstə evə yazılmışdır. TTP-HUS tibbii təxirəsalınmaz haldır və plazmaferez erkən tətbiq edilmədikdə xəstənin ölümü ilə nəticələnir. Bu xəstələrdə trombositopeniaynın korreksiyası üçün trombositar kütlənin transfuziyası tövsiyə edilmir, çünki trombositlərin transfuziyası damardaxili trombozu daha da kəskinləşdirir və kliniki nəticələri daha da pisləşdirir. Ümumiyyətlə, TTP-HUS diaqnozu olan xəstələrdə həyata təhlükə törədən qanaxma olmadıqda trombositar kütlənin transfuziyası məsləhət görülmür.