Jaundice və ya sarılıq Fransız dilində "jaune" yəni "sarı" sözündən götürülüb və plazmada bilirubinin yüksəlməsi nəticəsində dərinin, konyuktivanın və selikli qişaların  sarı rəng almasıdır. Mülayim hiperbilirubinemiya kliniki olaraq özünü biruzə verməyə də bilər. Lakin bilirubinin plazmada səviyyəsi 3-4 mq/dL olduqda, sarılıq artıq müşahidə edilməyə başlayır. Düzdür sarılığın müşahidə edilməsi xəstənin dərisinin rəngi, piqmentasiyası, habelə bilirubinin hansı fraksiyasının qalxmasından asılıdır.

 

BİLİRUBİNİN METABOLİZMİ.

 

Bilirubinin istehsalı.

Bilirubin oksiqenin metabolizmi və ya nəqlində iştirak edən xüsusi sinif zülallara aid olan hemoproteinlərdə tapılan hemin deqradasiya malıdır. Normal insanlar gün ərzində 1 kq çəkiyə 4 mq bilirubin istehsal edir. Bu bilirubinin 70-90% retikuloendotelial sistemin (dalaq, qaraciyər və sümük iliyi) mononuklear faqositar hüceyrələri tərəfindən qandan sekvestrasiya (ayrılan) edilərək dağıdılan eritrositlərdən əldə olunan hemoqlobindən yaranır. İstehsal edilən bilirubinin kiçik bir hissəsi isə səmərəsiz (qeyri-efektiv) eritropoez  (sümük iliyində erkən eritrosit formalarının dağıdılması) nəticəsində əmələ gəlir.  Digər bir hissəsi isə qeyri-hemoqlobin hemoproteinlərin, o cümlədən. mioqlobin, P450 sitoxrom, katalaza və peroksidazanın, dövriyyəsindən irəli gəlir.

Hem bilirubinin 2 etaplı konversiyası hem molekulunun mikrosomal hem oksiqenaz fermenti tərəfindən alfa körpüdə yerləşən karbon hissəsində açılması ilə başlayır ki, bunun nəticəsində eyni həcmdə karbon monoksid və yaşıl rəngli tetrapirrol biliverdin əmələ gəlir. Bu biliverdin quşlarda, reptiliyalarda və amfibiyalarda hemin xaric edilməsi üçün ən əsas vasitədir. Biliverdinin plasentanı keçə bilmədiyi üçün, məməlilərdə o ikinci ferment olan - biliverdin reduktaza - tərəfindən bərpa edilir və dölün qan dövriyyəsindən götürülərək plasenta vasitəsilə ananın qan dövriyyəsinə çıxarılır.

Periferiyada istehsal edilmiş sərbəst (birləşməmiş, konyuqasiya olunmamış) bilirubin plazma vasitəsilə qaraciyər nəql edilir. Sərbəst bilirubinin suda həll olmadığına görə, o mayedə albuminə birləşmiş olur. Lakin, bu birləşmə geriyə dönəndir. Bəzi preparatlar, o cümlədən, sulfonamidlər, furosemid, radioqrafik kontrast maddələr, albuminə birləşmiş bilirubini yerindən çıxarır. Düzdün, böyüklərdə bu fenomen böyük əhəmiyyətə malik olmasa da, yenidoğulmuşlarda bu dərmanlar plazmada bilirubinin səviyyəsini artıra və nəticədə kernikterus riskini artırmış ola bilər.

 

Bilirubinin qara ciyərdə metabolizmi (dispozisiyası).

Bədəndən bilirubinin çıxarılması qaraciyərin əsas funksiyalarından biridir. Qaraciyərin ixtisaslaşmış mikroanatomik quruluşu zülallara birləşmiş olan maddələri qan dövriyyəsindən çıxarılmasını gücləndirir. Qaraciyərdə bilirubinin qandan ödə keçməsi özündə 4 addımdan ibarətdir:

Bilirubin monoqlukuronid və diqlukuronidə birləşmə bilirubinin suda həll olunmasını artırı və nəticədə onn bədəndən çıxarılması prosesini daha da yüksəltmiş olur və həmçinin onun müxtəlif bioloji membranlardan,o cümlədən, qan-beyin baryerindən, diffuziya qabiliyyətinin xeyli azalmasına yardım edir. Yenidoğulmuşlarda isə bilirubinin birləşdirilməsi potensialının az olması nəticəsində sərbəst (qeyri-düz) hiperbilirubinemiya (yenidoğulmuşların fizioloji sarılığı) əmələ gəlir. Əgər sərbəst hiperbilirubinemiya kifayət qədər ağırdırsa, bunun mərkəzi sinir sisteminə toksik təsiri qayıtmaz və ya keçib getməyən ola bilər.

Göy işıqla fototerapiya bilirubini suda həll olunan fotoizomerlərə çevirir ki, bunlarda öd vasitəsilə asan xaric edilir və nəticədə mərkəzi sinir sistemini sərbəst bilirubinin toksik efektindən müdafiə edir.

Jilber sindromu və Kriqler-Nacar sindromu tip 1 və 2 bilirubinin birləşməsində olan genetik defektlə bağlıdır və sərbəst hiperbilirubinemiya ilə xarakterizə olunur. Buna rəğmən, Dubin-Conson sindromu isə "çoxsaylı dərman rezistentliyi zülalı 2" zülalının anadan gəlmə defektindən irəli gəlir və düz (birləşmiş) və ya qarışıq hiperbilirubinemiya ilə xarakterizə olunur.

 

BİLİRUBİNİN ENTEROHEPATİK DÖVRİYYƏSİ VƏ XARİC EDİLMƏSİ.

 

Öddə bilirubin.

Normal öddə təxminən orta hesabla 5% sərbəst bilirubin, 7% bilirubin monobirləşmə, və 90% bilirubin dibirləşmələr olur. Monobirləşmələrin həcmi bilirubinin yükü artdıqda (hemoliz) və ya birləşmənin defekti olduqda (Jilber və Kriqler-Nacar tip2 sindromları) artır. Kanalikular ifrazatdan sonra birləşmiş (düz) bilirubin mədə-bağırsaq sisteminə keçir və bu zaman nə öd kisəsi, nə də bağırsağın selikli gişası tərəfindən geriyə sovrulmur.

 

Urobilinoqen və Enterohepatik dövriyyə

Baxmayaraq ki, bilirubinin kiçik miqdarı nəcislə ifraz edilir, lakin bilirubinin əksər hissəsi ileum və yoğun bağırsaqda olan bakteriya tərəfindən urobilinoqen və oxşaq törəmələrə çevrilir və geriyə sovrularaq portal qan dövranı ilə qaraciyərə qaytarılır və burada enterohepatik dövriyyə vasitəsilə təkrar olaraq ödlə ifraz edilir. Qaraciyər tərəfindən enterohepatik dövriyyədən çıxarılmayan urobilinoqen sistemik qan dövranına yol tapır və böyrəklər vasitəsilə bədəndən çıxarılır. Normal halda sidiklə ifraz edilən urobilinoqenin miqdarı günə 4 mq olur. Hemoliz olduqda isə bağırsaqlara çatan bilirubinin yükü artmış olur və nəticədə bağırsaqlarda formalaşan və geriyə sovrulan urobilinoqenin miqdarı artır. Eyni zamanda, qaraciyər xəstəliyi olan şəxslərdə qaraciyər tərəfindən portal qan dövriyyəsindən urobilinoqenin çıxarılması azalmış olur, nəticədə plazmada urobilinoqenin miqdarı artır və sidiklə daha çox urobilinoqen ifraz edilir. Ağır xolestaz, öd axarının obstruksiyası və ya geniş spektrli antibiotiklərin təsiri altında bilirubinin urobilinoqenə çevrilməsi prosesi azaldıqda və ya aradan qaldırıldıqda, urobilinoqenin formalaşması və sonra sidiklə ifrazı əhəmiyyətli dərəcədə azalmış olur.

Qeyri-düz (sərbəst) bilirubin normal olaraq bağırsaqlara yol tapmır. Lakin, istisna olaraq yenidoğulmuşlar və ya ağır sərbəst hiperbilirubinemiya sindromları (Kriqler-Nacar tip 1) zamanı sərbəst bilirubin alternativ yollarla bağırsağa ifraz edilir. Bu cür hallarda sərbəst bilirubin bağırsaqdan reabsorbsiya olunur və hiperbilirubinemiyanın səviyyəsini daha da artırmış olur.

 

Plazmada bilirubinin təyini.

Böyüklərdə plazmada ümumi bilirubinin konsentrasiyası 1-1.5 mq/dL-dən az olur. Müasir analitik texnologiyaların tətbiqi göstərir ki, normal plazmada əsasən sərbəst bilirubin olur, lakin birləşmiş (düz) bilirubinin izləri də qeyd edilir. Bəzi mübahisəli hallarda sidikdə bilirubinuriyanın təyin edilməsi tələb oluna bilər. Bütün hallarda əsasən plazmada ümumi bilirubin təyin edilir, sonra düz və ya birləşmiş bilirubinin fraksiyası (diazo-reaksiyasının tezliyi əsasında) müəyyən edilir. Qeyri-düz və ya sərbəst bilirubin isə ümumi bilirubindən düz bilirubini çıxmaqla təyin edilir.

Sərbəst bilirubinin plazmada səviyyəsindən asılı olmayaraq, o sidiklə ifraz edilmir. Buna səbəb sərbəst bilirubinin albuminə o dərəcədə sıx birləşməsidir ki, onun qlomerular filtrasiyası mümkünsüz olur və o həmçinin tubullarla sekresiya olunmur. Qaraciyərin parenximatoz xəstəliyində və ya öd axarının mexaniki obstruksiyası nəticəsində, qaraciyərin hepatositləri və ya öd yollarından bilirubinin birləşmələri qan dövranın refluks olunur və nəticədə qarışıq və ya az hallarda təmiz birləşmiş hiperbilirubinemiya əmələ gəlir. Birləşmiş və ya düz bilirubin albuminə çox zəif birləşmiş olur və qlomerulusda çox asan filtrasiya olunur. Hətta orta miqyaslı birləşmiş hiperbilirubinemiya tezliklə bilirubinuriya ilə nəticələnir ki, bu da patoloji tapıntı hesab edilir. Uzun davam edən birləşmiş hiperbilirubinemiya nəticəsində birləşmiş bilirubinin bir hissəsi sıx olaraq albuminlə birləşir və delta adlanan bilirubin fraksiyası yaranır. Delta-bilirubin sidiklə ifraz edilmir və qlomerulusda filtrasiya olunmurş Plazmadan isə delta-bilirubin 14-21 gün ərzində təmizlənir və bu dövrdə albuminə birləşmiş olur.

 

Bilirubinin kinetikası.

Plazmadan radioaktiv işarələnmiş bilirubinin yox olması kinetikası onu deməyə əsas verir ki, plazmada sərbəst bilirubinin konsentrasiyası (UCB) bilirubinin istehsalı sürəti (BRP) və bilirubinin qaraciyər tərəfindən təmizlənməsi (Cbr) arasında aşağıdakı münasibət mövcuddur:

 

UCB=BRP/Cbr

 

Burada Bilirubinin qaraciyərdən təmizlənməsi (Cbr) böyrəklərin funksiyasını göstərən kreatininin klirensi analoqu kimi çıxış edir. Cbr bilirubinin plazmadan çıxarılma sürətini göstərir və qaraciyər funksiyasının kəmiyyət baxımından müəyyən edilməsi üçün faydalı testdir. Bu formula onu deməyə əsas verir ki, BRP-nin (yəni bilirubinin istehsalı artdıqca)  və ya Cbr azaldıqda plazmada sərbəst bilirubinin miqdarı birincidə düa xətt üzrə, ikincidə isə hiperbolik artmış olur.

 

 

 

HİPERBİLİRUBİNEMİYASI OLAN XƏSTƏYƏ YANAŞMA

• Sərbəst hiperbilirubinemiya
  • Bilirubinin istehsalının artması
    • nümunə: hemoliz, səmərəsiz eritropoez, qan transfuziyası, hematomanın resorpsiyası
  • Hepatositlər tərəfindən bilirubinin qandan çıxarılmasının azalması
    • nümunə: dərmanlar (məs., rifampin)
  • Birləşmə prosesinin azalması
    • nümunə: Jilber və Kriqler-Nacar sindromları; yenidoğulmuşların fizioloji sarılığı, döş südü sarılığı, HİV proteaz inhibitorları nəticəsində sarılıq.
  • Düz və ya qarışıq hiperbilirubinemiya
    • Kanalikular nəqlin azalması: Dubin-Conson sindromu
    • Mexanizmi naməlum olan: Rotor sindromu

 

• Kəskin və ya xroniki hepatoselulyar disfunksiya
• Kəskin və ya subkəskin hepatoselulyar zədələnmə
  • viruslu hepatitlər A, B və C, hepatotoksinlər (məs., etanol, asetamenofen, göbələk Amanita falloidlə zəhərlənmə),
  • dərmanlar (məs.. izoniazid, alfa-metildopa),
  • metabolik xəstəliklər (məs., Vilson xəstəliyi, Reye sindromu)
  • hamiləliklə bağlı hallar (məs., hamiləlikdə qaraciyərin kəskin piylənməsi, preeklampsiya)
  • hepatik işemiya (məs., hipotenziya, postoperativ, hepatik arteriyanın trombozu).
• Xroniki hepatoselular xəstəlik
  • hepatit B və C,
  • hepatotoksinlər (məs.. vinil xlorid, vitamin A)
  • qeyri-alkoqollu qaraciyərin piylənməsi xəstəliyi
  • autoimmun hepatit
  • metabolik xəstəliklər (məs., Vilson xəstəliyi, hematoxromatoz, alfa1-antitripsin çatışmazlığı).
• Əhəmiyyətli dərəcədə xolestazla müşahidə edilən qaraciyər pozuntuları
• İrsi xolestatik pozuntular
• Tək qenli xəstəliklər
  • nümunə: xoşxassəli təkrarlanan intrahepatik xolestaz tip 1-3; proqressiv irsi intrahepatik xolestaz tip 1-3. 
• Patoqenezi bilinməyən İrsi xolestatik xəstəliklər
  • Aaqene sindromu, Navajo neyroensefalopatiyası
• Diffuz infiltrativ pozuntular
  • nümunə: qranulomatoz xəstəliklər (məs., mikobateriyal və göbələk infeksiyaları, sarkoidoz, limfoma, dərmanlar, Veqener qranulomatoz), amiloidoz, infiltrativ bədxassəli proses
• İntrahepatik öd duktullarının (axacıqlarının) və/və ya portal yolların iltihabı
  • nümunə: birincili biliar sirroz, qaraciyər alloqraftının rədd edilməsi, dərmanlar (məs., xlorpromazin, eritromisin). 
• Qarışıq hallar
  • viruslu və ya alkoqollu hepatitin qeyri-adi prezentasiyası, hamiləliyin intrahepatik xolestazı, kontraseptiv sarılıq, estroqenlər, anabolik steroidlər, postoperativ xolestaz, sepsisin xolestazı, total parenteral qidalanma, bakteriyal infeksiya, dərmanlar

 

Öd yollarının obstruksiyası

• hemoliz
• transfuziya (köçürülmüş) edilmiş eritrositlərin sürətli dağılması
• hematomaların sovrulması
• səmərəsiz (qeyri-efektiv) eritropoez (məs., qurquşun zəhərlənməsi, foli və ya vitamin B12 çatışmazlığı nəticəsində meqaloblastik anemiya, sideroblastik anemiya, anadangəlmə eritropoetik porfiriya və ya miyeloproliferativ və ya miyelodisplastik xəstəliklər).

• Kriqler-Nacar sindromu tip 1: 18-45 mq/dL;
• Kriqler-Nacar sindromu tip 2: 6-25 mq/dL;
• Jilbert sindromu: 1.5-4 mq/dL.