Qanda dövr edən qlyukokortikoidlərin yüksək konsentrasiyasının xroniki təsirinə uzun müddət məruz qaldıqda Kuşinq sindromu inkişaf edir. Kuşinq sindromu əsasən qlyukokortikoidlərin suprafizioloji dozalarından xroniki istifadə nəticəsində baş verir - ekzogen qlyukokortikoidlərin qəbulu (məs., prednizon, hidrokortizon). Endogen Kuşing sindromuna səbəb isə adrenal (böyrəküstü) vəzlər tərəfindən qlyukokortikoidlərin normadan artıq ifrazıdır.

Endogen Kuşinq sindromu iki qrupa - kortikotropindən asılı və kortikotropindən asılı olmayan Kuşinq sindromuna bölünür. Kortikotropindən asılı Kuşinq sindromu təxminən 80-85% hallarda müşahidə edilir və onların 80% pituitar (hipofiz) şişlərin və yerdə qalan 20% isə adətən karsinoid şişləri və ya ağ ciyərin kiçik hüceyrəli karsinoması ilə əlaqəli olan ektopik Adrenokortikotropin hormonun (AKTH) ifrazı sindromu ilə bağlıdır.

Kortikotropindən asılı olmayan Kuşinq sindromu isə 15-20% hallarda müşahidə edilir və adətən adrenal vəzin şişləri və ya bəzi hallarda kortikotropindən asılı olmayan makrodüyünlü adrenal hiperplaziya, birincili piqmentli düyünlü adrenal xəstəlik və ya MakKun-Albrayt sindromu ilə bağlıdır.

Bu məqalədə diqqəti endogen yəni pituitar (hipofiz) vəzi tərəfindən AKTH-nun artıq ifrazı nəticəsində baş verən Kuşinq sindromuna yönəltmişik.

 

KLİNİKA.

Kuşinq sindromundan əziyyət çəkən xəstələrin klinikası müxtəlif olur və xəstələrin cinsi və yaşından asılı olaraq fərqlənir. Xəstəliyin ağırlıq dərəcəsi də onun kliniki əlamətlərinə təsir göstərir. Kuşinq sindromunun ən geniş müşahidə edilən xüsusiyyəti mərkəzi bədən köklüyüdür ki, buna da səbəb visseral piy toxumasının qarın səviyyəsində toplanması və bununla yanaşı əzələ atrofiyası nəticəsində ətrafların nazikləşməsidir. Həmçinin, xəstələrdə sifətin yumrulaşması (ayabənzər sifət), boyunun arxa hissəsində piy toxumasının toplanması nəticəsində "camış və ya dəvə donqarı"nın əmələ gəlməsi də müşahidə edilir. Xəstələrdə həmçinin qarın dərisinin lateral və bud dərisinin medial hissələrində bənövşəyi rəngdə striyalar (zolaqlar) əmələ gəlir. Kuşinq sindromu olan xəstələrdə həm də bədəndə dərialtı qansızmalar nəticəsində göyərmələr müşahidə edilir.

 

Cinsiyyət orqanlarının disfunksiyası da Kuşinq xəstəliyinin xüsusiyyətlərinə aiddir və xəstələrin 75%-də müşahidə edilir. Cinsiyyət sisteminin disfunksiyası kişi və qadın cinsinə aid xəstələrdə özünü fərqli biruzə verir. Belə ki, kişilərdə libidonun azalması və ereksiyanın disfunksiyası, qadınlarda isə menstrual siklin pozulması müşahidə edilir. Bəzi qadınlarda adrenal vəzlər tərəfindən androgenlərin davam edən ifrazı səbəbindən və ya yumurtalıqların polikistozu sindromu səbəbindən qanda sirkulyasiya edən androgenlərin səviyyəsinin artması nəticəsində hirsuitizm və alopesiya (saçların tökülməsi) də müşahidə edilə bilər. Kuşinq sindromundan əziyyət çəkən həm qadınlarda, həm də kişilərdə sonsuzluq geniş yayılmışdır.

Kuşinq xəstəliyi həmçinin metabolik sindroma səbəb olur ki, bura visseral köklük, yüksək qan təzyiqi, dislipidemiya, şəkərin qanda səviyyəsinin artması daxildir. Metabolik sindrom, habelə tromboza meyillik və homosisteinin səviyyəsinin artması, bu qrup xəstələrdə ürək-damar xəstəlikləri riskini xeyli artırmış olur.

Xəstələrin 50%-də böyrək daşları müşahidə edilir (nefrolitiaz). Osteoporoz da xəstələrin 50%-da müəyyən edilir və sümük sınıqlarının baş verməsinə səbəb olur.

Kuşinq sindromundan əziyyət çəkən xəstələrin bir qismi nevroloji və ya psixi pozuntulardan əziyyət çəkir. Xəstələrin bəzilərində əqli funksiyanın və yaddaşın pozulması müəyyən edilir. Həyacan və psixoz, depressiya da bu qrup xəstələrdə müəyyən edilə bilər. Əksər hallarda xəstəliyin müalicəsindən sonra nevroloji simptomlar aradan qalxmış olur. Lakin bir çox hallarda psixi pozuntular qalmaqda davam edir.

 

DİAQNOSTİKA.

Kuşinq sindromunun diaqnostikası və differensial diaqnostikası çox mürəkkəbdir və bir sıra xüsusi laborator testlərin və radioloji müayinələrin aparılmasını tələb edir. Diaqnostikanın birinci mərhələsi Kuşinq sindromuna bənzər klinikaya malik olan və hiperkortizolizmə səbəb olan psevdo-Kuşinq sindromunun differensiasiyasıdır. Psevdo-Kuşinq sindromu alkoqolizm, depressiya, yumurtalıqların polikistozu sindromundan əziyyət çəkən xəstələrdə müşahidə edilir. İlk addım kimi 24 saatlıq sidikdə sərbəst kortizolun miqdarının təyini və ya aşağı dozada deksametazonla supressiyası testi aparıla bilər.

Sidikdə sərbəst kortizolun təyini testi sidikdə ifraz olunan birləşməmiş (plazmada sirkulyasiya edən kortizol həm sərbəst, həm də kortizolu birləşdirən qlobulinlə birləşmiş halda olur) kortizolun səviyyəsini təyin edir. Lakin, böyrək çatışmazlığı olan və qlomerulyar filtrasiya sürəti 30 ml/dəqiqədən az olan xəstələrdə bu test yalan normal nəticələr verə bilər. Bəzi hallarda 24 saatlıq sidikdə kortizolun təyini 3 ayrı vaxtlarda aparılır və hər 3 nümunədə kortizolun səviyyəsi norma daxilində olduqda, xəstədə Kuşinq sindromunun olmadığı böyük ehtimalla təyin olunmuş olur.

Aşağı dozada deksametazonla supressiya testi üçün xəstəyə təxminən saat 23:00-da 1 mq deksametazon preparatı verilir və səhər 8:00-9:00 arası ac qarına qanda kortizolun səviyyəsi təyin edilir. Deksametazonun verilməsi nəticəsində normada qanda kortizolun səviyyəsi səhər 1.8 mkq/dL (50 nmol/L) aşağı olmalıdır. Əvvəllər isə norma kimi kortizolun səviyyəsi < 5 mkq/dL (138nmol/L) götürülürdü. Beləliklə, deksametazonun verilməsindən sonrakı səhər qanda kortizolun səviyyəsinin 1.8 mkq/dL-dən az olması Kişinq sindromunu istisna etmiş olur.

Yuxarıdakı testlərdən əlavə (ikincili) gecə vaxtı tüpürcəkdə kortizolun səviyyəsinin təyini testi də aparıla bilər. Düzdür bu testin faydası çox böyükdür, lakin onun dəqiqliyi hələ ki, araşdırılmaqdadır.

Bundan əlavə 2 günlük aşağı dozada deksametazonla supressiya testi də istifadə edilə bilər. Bu testin aparılması üçün xəstəyə 0.5 mq deksametazon hər 6 saatdan bir verilir və sidikdə sərbəst kortizolun miqdarı testdən əvvəl və ikinci gün təyin edilir. Alternativ kimi isə 0.5 mq deksametazon xəstəyə hər 6 saatdan bir verilir və xəstənin qanında kortizolun səviyyəsi testdən əvvəl və 48 saatdan sonra ölçülür. Normada bu test nəticəsində sidiklə ifraz olunan sərbəst kortizolun miqdarı hər 24 saatdan bir 10 mkq-dək azalmalı və ya plazmada kortizolun miqdarı 1.8 mkq/dL-dən az olmalıdır.

Yuxarıdakı testlərin aparılmasından sonra Kuşinq sindromunun olduğu təsdiq olunmuş olur. Növbəti addım isə sindromun mümkün 3 formasından hansının olmasını təyin etməkdən ibarət olur. Bunun üçün ilk növbədə plazmada AKTH (adrenokortikotrop hormon) səviyyəsi təyin edilir. Əgər AKTH-nun səviyyəsi supressiya olunubsa (yəni < 5 pq/mL-dən aşağıdırsa), həmin xəstələrdə adrenal vəzlə bağlı Kuşinq sindromu nəzərdən keçirilməli və adrenal vəzin MRT/KT ilə görüntülənməsi aparılmalıdır. Əgər AKTH-nun plazmada səviyyəsi 5-20 pq/ml-dirsə, bu xəstələr qeyri-müəyyən qrupa aid edilir və əlavə stimulyasiya testinin aparılması nəzərdən keçirilir. Plazmada AKTH-nun səviyyəsi >20 pq/ml-dən çox olduqda və beləliklə AKTH supressiya olunmamış olduqda,  həmin xəstələrdə AKTH-nun artıq ifrazına səbəb olan patologiyaların axtarışı davam etdirilir. Hipofiz törəməsi nəticəsində AKTH-nun qanda səviyyəsi yuxarı olur. Ektopik AKTH-nun ifrazı nəticəsində isə AKTH-nun qanda səviyyəsi daha yüksək olur. Lakin, təkcə AKTH-nin səviyyəsinin təyini hipofiz törəməsi ilə AKTH-nin ektopik səbəbləri arasında dəqiq differensiasiyanın aparılmasına imkan vermir.

Kuşinq sindromunun bu iki forması (hipofizin kortikotrop törəməsi vs ektopik şişlər) arasında differensiasiya üçün yüksək dozada deksametazon (YD-DKSMN) preparatı ilə dinamik test aparılır. Yüksək dozada qlyukokortikoidlərin verilməsi əksər hipofiizar törəmələr tərəfindən AKTH-nun ifrazını qismən supressiya edir. Lakin, ektopik törəmələr isə yüksək dozalı qlyukokortioidlərin təsirinə rezistent olur və AKTH-nun ektopik mənbədən ifrazı adətən davam edir və dəyişməz qalır.

Yüksək dozada DKSMN testi üç variantda aparıla bilər:

• Variant #1: Deksametazon 2 qm dozada 6 saatdan bir 2 gün ərzində verilir (cəmi 8 doza).
• Variant #2: Deksametazon 8 mq dozada gecəyarısı verilir.
• Variant #3: Deksametazon 4-7 mq dozada İV verilir.

Yüksək dozada deksametazon testi zamanı xəstənin plazmasında və/və ya sidiyində kortizolun səviyyəsi deksametazonun verilməsindən əvvəl, verilən zaman və verildikdən bir müddət sonra təyin edilir. Bu testlər vasitəsilə təxminən 60-80% hallarda pituitar (hipofiz mənşəli) və ektopik AKTH mənbələrini fərqləndirmək mümkün olur.

AKTH-dan asılı Kuşinq sindromu olan xəstələrin hamısında qadolinium kontrastı ilə beyinin MRT-i aparılmalıdır. MRT görüntüləməsi ilə təxminən 60% hallarda hipofizin mikroadenomasını təyin etmək mümkün olur. Kuşinq sindromunun klassik simptomları və müvafiq biokimyəvi test nəticələrinə malik olan xəstələrdə aparılmış MRT-də 5 mm-dək böyük törəmənin müəyyən edilməsi, Kuşinq sindromunun hipofiz şişi səbəbindən inkişaf etməsini təsdiq etmiş olur. Həmin xəstələrdə əlavə testlərə ehtiyac yaranmır. Lakin, nəzərdə saxlamaq lazımdır ki, əhalinin təxminən 10% MRT-də təsadüfi hipofiz törəmələri (əksər hallarda ölçüləri 5 mm-dən kiçik olur) müəyyən edilə bilər.

AKTH-dan asılı Kuşinq sindromu olan xəstələrdə kliniki, biokimyəvi testlər və ya radioloji tapıntılar qeyri-müəyyən və diskordant nəticələr verdikdə, həmin xəstələrdə hər iki İnferior Petrosal Sinusdan qan nümunələri əldə olunur və AKTH-nun miqdarı təyin edilir. Bu prosedur aşağıdakı kimi aparılır:

• İntervension radioloq tərəfindən hər iki inferior petrosal sinuslar təyin edildikdən sonra insanın Kortikotropin-rilizinq (kortikotropinin sekresiyasını artıran hormon) hormon (KRH) (100 mkq dozada) inyeksiya edilir və AKTH-nun səviyyəsini təyin etmək üçün inferior petrosal sinuslardan və həmçinin periferik venadan qan nümunələri 3, 5 və 10 dəqiqə fasiləsilə əldə olunur.
• İnferior petrosal sinuslarda AKTH-nun səviyyəsinin periferik qanda olan AKTH-nun səviyyəsinin nisbəti KRH-nun verilməsindən öncə 2.0-dan çox olduqda və/və ya KRH-nun verilməsindən sonra 3.0-dan çox olduqda, bu Kuşinq xəstəliyi diaqnozunu təsdiq etmiş olur.
• Kuşinq xəstəliyinin diaqnostikası baxımından İnferior petrosal sinuslardan qan nümunələrində AKTH-nun təyini testinin həssaslığı 95-99% bərabərdir.
• İnferior petrosal sinuslarda AKTH-nun səviyyəsi ilə periferik qanda olan AKTH-nun səviyyəsinin nisbəti yuxarıdakı rəqəmlərdən aşağı olduqda, bu AKTH-nu ifraz edən ektopik şişin olması ehtimalını artırmış olur.
• Əvvəllər inferior petrosal sinuslarla yanaşı v.cavernosus və v. jugularis damarlarından da qan nümunələri bu məqsədlə əldə olunub. Lakin, inferior petrosal sinuslardan əldə olunmuş qanda AKTH-nun səviyyəsinin təyini daha dəqiq test hesab edilir.

 

MÜALİCƏ.

Kuşinq sindromunun müalicəsi onun etiologiyasından asılıdır. Əksər hallarda səbəblərdən asılı olmayaraq Kuşinq sindromunun müalicəsinin əsasını cərrahi müdaxilə təşkil edir. Kuşinq xəstəliyinin (hipofizar adenoma) müalicəsi aşağıdakı yanaşmaların tətbiqi ilə aparıla bilər: pituitar və ya adrenal cərrahiyyə, hipofiz və ya adrenal vəzə ünvanlanmış farmakoloji terapiya, şüa terapiyası.

 

Pituitar cərrahiyyə.

Kuşinq xəstəliyinin müalicəsinin əsasını hipofizin şişini transfenoidal yanaşma vasitəsilə rezeksiyası təşkil edir. Transfenoidal cərrahiyyə vasitəsilə təxminən 60-80% xəstədə remissiyaya nail olmaq olur. İri hipofizar törəmələrdə (makroadenomalarda) cərrahi müalicədən sonra remissiyaya daha az hallarda nail olmaq olur (<15%). Ümumən isə təxminən 20% xəstədə növbəti 10 il müddətində törəmənin təkrar inkişafı müşahidə edilir.

Hipofizin şişinin rezeksiyasından sonra xəstələrdə hipokortizolizm müşahidə edilə bilər. Həmin xəstələrə hipotalamus-hipofizar-adrenal sistemin fəaliyyətinin bərpasınadək,  qlyukokortikoidlərin verilməsi tələb olunur.

 

Adrenal vəzin cərrahiyyəsi.

Hipofiz törəməsinin cərrahi rezeksiyası uğursuz və təkrar cərrahiyyənin riski yüksək olduqda, simptomatik və ağır dərəcəli Kuşinq xəstəliyinin müalicəsi məqsədilə total ikitərəfli adrenalektomiya aparılır. Total bilateral adrenalektomiya nəticəsində kortizolun sekresiyası sürətlə supressiya olunur və Kuşinq xəstəliyinin kliniki simptomları aradan qaldırılır. Lakin, qeyd edilməlidir ki, total bilateral adrenalektomiya olunmuş xəstələr cərrahiyyədən sonra ömürboyu qlyukokortikoidlər və mineralkortikoidlər qəbul etməli olur. Total bilateral adrenalektomiya son illərdə daha çox laparoskopik üsulla aparılır və laparotomiya ilə müqayisədə daha az morbidliklə bağlıdır.

Bəzi hallarda total bilateral adrenalektomiya xəstələrin seçimi əsasında da aparıla bilər.

Kuşinq xəstəliyindən əziyyət çəkən xəstələrdə total bilateral adrenalektomiyadan sonra Nelson sindromu riski artmış olur. Nelson sindromu total bilateral adrenalektomiyadan sonra AKTH-nun xeyli artmış ifrazı ilə əlaqədar çox aqressiv hipofiz şişinin yaranması ilə bağlıdır. AKTH-nun artmış miqdarı nəticəsində dərinin bürünc rəngli piqmentasiyası da müşahidə edilir. Nelson sindromuna səbəb olan hipofizin aqressiv şişinin müalicəsi cərrahi rezeksiya və/və ya şüa terapiyası ilə aparılır.

 

Farmakoloji tibbi müalicə.

Kuşinq xəstəliyinin müalicəsində farmakoloji preparatların rolu çox aşağıdır. Kuşinq xəstəliyinin müalicəsində istifadə edilən preparatlar iki kateqoriyaya bölünür - adrenal vəzin funksiyasına təsir edən dərmanlar və hipofizə təsir edən neyromodulyator dərmanlar.

Adrenal vəzə təsir edən preparatlara metirapon, ketokonazol, aminoqlutetimid və mitotan aiddir və bu preparatlar kortizolun sintezi və ifrazını inhibisiya edərək qanda kortizolun səviyyəsini aşağı salır. Mitotanın efekti onun adrenolitik təsiri ilə bağlıdır. Digər üç dərmanın təsiri isə adrenal fermentlərin funksiyasının inhibisiyası ilə bağlıdır. Kliniki praktikada daha geniş istifadə edilən dərman göbələk əleyhinə olan ketokonazoldur.

Metirapon və aminoqlutetimid isə daha çox cərrahiyyəyə hazırlıq və ya cərrahiyyə və/və ya şüa terapiyasına adyuvant kimi istifadə edilir. Mitotan isə çox effektiv və təsiri uzun müddət davam edən preparatdır. Lakin mitotan ağır dərəcəli nevroloji yan təsirə malikdir. Mitotan daha çox ağır dərəcəli Kuşinq xəstəliyi və ya bədxassəli şişlərdə istifadə edilir.

Neyromodulyator preparatlar hipofizdən AKTH-nun sekresiyasını inhibisiya edir. Bu preparatlar sırasında valproat və siproheptadin aiddir. Son illərdə dofamin aqonisti olan kaberqolinin hipofizin kortikotrop şişləri səbəbindən yaranmış Kuşinq xəstəliyinin müalicəsində istifadəsinə maraq artmışdır. İlkin kliniki tədqiqatlar göstərmişdir ki, 1-3 mq kaberqolinin qəbulu 40% xəstədə kortizolun ifrazının normallaşmasına səbəb olur. Kaberqolin həm də Nelson sindromu nəticəsində AKTH-nun hipersekresiyasının kontrol edilməsində də effektivdir.

 

Şüa terapiyası.

Hipofiz şişlərinin rezeksiyasından sonra davam edən hiperkortizolemiyanın müalicəsi üçün şüa terapiyası istifadə edilir. İlkin pituitar cərrahiyyənin uğursuzluğunda və total bilateral adrenalektomiyanın aparılması mümkün olmadıqda, şüa terapiyası çox effektiv hesab edilir.

 

Sxem. Kuşinq xəstəliyinin müalicəsi alqoritmi.