Ədəbiyyat siyahısının son yenilənmə tarixi: oktyabr 2015-ci il. Məqalənin son yenilənmə tarixi: oktyabr 2015-ci il. 
Məqalənin növbəti yenilənmə tarixi: oktyabr 2017-ci il. 

Müəllif-tərtibatçılar: Seyidov N., MD, PhD. 

GİRİŞ.
ABŞ-da hər il 6.000-ə yaxın kəskin limfoblastik leykemiya diaqnozu qoyulur. Bu halların təxminən yarısı uşaq və yeniyetmələrin payına düşür. ABŞ-da KLL (eng. ALL və ya acute lymphoblastic leukemia) uşaqlar arasında ən çox rast gəlinən xərçəng xəstəliyidir və 20 yaşadək baş verən ölüm hallarının əsas səbəbidir. KLL-in simptomlarına aşağıdakılar aiddir: trombositopeniya səbəbindən qanaxma və ya dərialtı qansızmalaq (“göyərmə”), anemiya səbəbindən dəri örtüklərinin solğunluğu və halsızlıq, neytropeniya səbəbindən infeksiyalar. Qaraciyər, dalaq, limfa düyünləri və divararalığının (mediastinum) leykemik infiltrasiyası da diaqnostika zamanı tez-tez müəyyən edilir. Mərkəzi sinir sistemində ekstramedulyar leykemiya və ya xayaların prosesə cəlb edilməsi hallarında aparılan terapiyanın modifikasiyası tələb oluna bilər. 
Kimyəvi terapiya nəticəsində KLL-nin remissiyası ilk dəfə 1948-ci ildə qeydə alınmışdır. Kimyəvi terapiya nəticəsində əldə edilmiş remissiya özü növbəsində çoxdərmanlı kimyəvi terapiya rejimlərinin effektivliyinin artırılması ilə digər xərçəng xəstəliklərinin müalicəsi üçün bir növ nümunə rolunu oynamışdır. Məhz həmin andan kimyəvi terapiya rejimlərinin intensivliyinin təyini üçün xəstəliyin klinik xüsusiyyətləri, leykemik hüceyrələrin bioloji xüsusiyyətləri və terapiyaya erkən cavab nəzərə alınmağa başlamışdır. Qeyd edilməlidir ki, sadalanmış həmin xüsusiyyətlər həm də xəstəliyin residivi riskini də müəyyən etməyə imkan verir. 
Bütün bunların müalicədə nəzərə alınması nəticəsində isə KLL xəstələri arasında sağ qalma 1960-cı illərdəki 10%-dən bu gün 90%-dək yüksəlmişdir. Hazırda isə hədəfli terapiyaların genom-əsaslı təbabətlə inteqrasiyası KLL-nin müalicəsində yeni imkanlar açır. 

EPİDEMİOLOGİYA VƏ RİSK FAKTORLAR.
ABŞ-da yaşı 20-dən aşağı olan hər 1 milyon adam 30 KLL halı qeydə alınır. KLL hallarının əksəriyyəti 3-5 yaş qrupuna düşür. Uşaqlıq dövründə KLL daha çox oğlanlarda rast gəlinir (kişi:qadın hallarının nisbəti 55%:45%). 
Bəzi genetik faktorlar (xüsusilə də, Daun sindromu) KLL-nin inkişaf riskini artırır. Lakin KLL diaqnozu qoyulmuş xəstələrin böyük əksəriyyətində hər hansı genetik və ya irsi risk faktorlar müəyyən edilməmişdir. Genom tədqiqatları nəticəsində bir sıra genlərin (məs., ARİD5B, CEBPE, GATA3 və İKZF1) polimorfizmi müəyyən edilmişdir ki, bunlar da KLL və ya KLL-nin spesifik alttipləri ilə əlaqələndirilir. PAX5 və ETV5 genlərində nadir hallarda rast gələn mutasiyalar isə irsi KLL ilə bağlıdır. Bəzi ətraf mühitlə bağlı risk faktorlar da uşaqlarda KLL-nin inkişafı ilə əlaqələndirilib. Xüsusilə də, şüalanma (radiasiya) və bəzi kimyəvi maddələrin təsirinə məruz qalma da KLL ilə əlaqələndirilir. 

KLL-nin GENETİK ƏSASI.
KLL özündə fərqli somatik genetik pozğunluqlara (anomaliyalar) əmələ gələn müxtəlif xəstəlikləri birləşdirir. Həmin genetik pozğunluqlara aneuplodiya (xromosomların sayının dəyişməsi), genin ekspressiyasının tənzimlənməsini pozan və ya ximerik proteinlərin ekspressiyasına səbəb olan xromosomların yerdəyişməsi, DNT-nin hissələrinin silinməsi və ya əlavə edilməsi və həmçinin DNT ardıcıllığının mütasiyaları aid edilir. Orta hesabla uşaqlıq dövründə baş verən KLL hallarının diaqnostikası zamanı yalnız 10-20 kodlaşdırma mutasiyaları qeydə alınsa da, residiv hallarında bundan iki dəfə çox mutasiya müəyyən edilir. Mutasiyaların bir çoxu hüceyrədaxili proseslərin, o cümlədən, limfoid hüceyrələrinin inkişafı və differensiasiyasının tənzimlənməsi; hüceyrə siklinin tənzimlənməsi; TP53-retinoblastoma protein törəmə supressiyası prosesinin; böyümə faktoru reseptoru, Ras, fosfatidilinozitol 3-kinaza və JAK-STAT siqnalizasiya prosesi; nukleozidlərin metabolizmi; və epigenetik modifikasiyanın pozulmasına səbəb olur. İlk qeyd edilmiş iki prosesin pozulması isə KLL-nin residivləri zamanı daha çox müşahidə edilir. 
KLL B-hüceyrə prekursoru və ya T-hüceyrə xəttindən inkişaf edə bilər. B-hüceyrə mənşəli KLL olan uşaqların 20-30%-də keykemik hüceyrələrin yüksək hiperdiploidliyi (>50 xromosomdan çox) müəyyən edilir ki, bu da artıq xromosomların əlavə edilməsi ilə bağlı olur. KLL-nin bu alttipi çox yaxşı proqnoza malikdir. B-hüceyrə KLL olan uşaqların 2-3%-də hipodiploidlik (<44 xromosomdan az) qeydə alınır ki, bu da pis proqnozla bağlıdır. Daha aşağı dərəcəli hipodiploidlik (30-39 xromosom) əsasən TP53 mutasiyası ilə yanaşı müşahidə edilir və çox vaxt irsi olur. Bu cür hallar Li-Fraumeni sindromunun təzahürü ilə bağlıdır. 
Xromosom translokasiyaları və xromosomdaxili yerdəyişmələr isə leykemogenezin erkən və çox vaxt triqqeri olur. Neonatal (yenidoğulmuşun) qan nümunələrində bu tip pozuntular leykemiyanın klinik simptomlarının inkişafından bir neçə il əvvəl belə müəyyən edilə bilər. Həmin translokasiyalar və yerdəyişmələr adətən bütün leykemik hüceyrələrdə mövcud olur və residiv zamanı da müəyyən edilir. Maraqlıdır ki, bəzi əlavə genetik pozuntularla birgə həmin xromosomdaxili translokasiyalar və yerdəyişmələr eksperimental modellərdə də leykemiyanin inkişafına səbəb olur. 
Translokasiyaların iki funksional sinfi vardır. Birinci sinfə aid olan translokasiyalarda onkogenlər aktiv transkripsiya olunan genlərin requlyator bölgələrinə keçir və proteinin qaydasız ekspressiyana səbəb olur. Bu cür translokasiyalara, məsələn, Berkitt limfoması və leykemiya hallarında C-MYC genini immunqlobulunin ağır zəncir (İGH) və ya yüngül zəncirini (İGK və İGL) kodlaşdıran genlərin aktivliyini artıran genlərin təsiri altına salır; B-hüceyrə KLL-də eritropoetin reseptoru (EPOR) genlərini İGH və İGK-nin təsiri altına salan və T-hüceyrə KLL hallarında TLX1 və TLX3 transkripsiya faktorlarının T-hüceyrə reseptoru (TCR) bölgəsinə yukstapozisiyası aid edilir. 
Digər geniş yayılmış translokasiyalar sinfinə ximerik proteinin kodlaşdırılması ilə nəticələnən iki genin yukstapozisiyası daxildir. Əmələ gələn yeni ximerik proteinin funksiyası isə original genlərin kodlaşdırdığı proteinin funksiyasından xeyli fərqlənir. 
Ümumiyyətlə, genom tədqiqatları və gen ardıcıllığının təyin edilməsinə yönəlmiş tədqiqatlar KLL-nin əlavə alttiplərini müəyyən etməyə imkan verib. KLL-nin bəzi alttiplərini bir-birindən ayıran hər hansı xromosom pozuntusu müəyyən edilmir, lakin həmin alttiplər digər patoloji və ya genom xüsusiyyətləri ilə fərqlənir. Misal üçün, erkən T-hüceyrə prekursor KLL aqressiv kök hüceyrə və progenitor leykemiya növüdür və xüsusi immunfenotipə, habelə transkripsiya faktorları, siqnalizasiya sistemi və epigenetik tənzimləməni hədəfləyən genetik pozuntular genetik pozuntulara malikdir. 

PROQNOSTİK FAKTORLAR.
Kimyəvi terapiyanın intensivliyini nəzərdən keçirərkən və birinci remissiyadan sonra xəstələrin allogenik hematopoetik-hüceyrə transplantasiyası üçün seçərkən xəstəlikdən tam sağalma şansının yüksək və ya aşağı olmasına təsir edən faktorlar nəzərə alınmalıdır. Mühüm proqnostik faktorlara aşağıdakılar aiddir: diaqnozun qoyulduğu zaman xəstəliyin klinik xüsusiyyətləri, leykemik hüceyrələrin bioloji və genetik xüsusiyyətləri və terapiyaya erkən cavab. 

KLİNİK XÜSUSİYYƏTLƏR.
Xəstənin yaşı və ağ qan hüceyrələrinin ilkin sayı mühüm əhəmiyyətə malikdir. Belə ki, uşağın yaşı böyük olduqca və ya ağ qan hüceyrələrinin sayı çox olduqca proqnoz da pisləşir. Mütəxəssislər arasında əldə edilmiş konsensusa görə xəstələr risk dərəcəsinə görə aşağıdakı kimi bölünür:

1. “standart risk” aşağıdakı kimi təyin edilir (bütün B-hüceyrə KLL xəstələrinin 2/3 hissəsi):  
   • uşağın yaşı 1-9.99 yaş və
   • ilkin ağ qan hüceyrələrinin sayı <50.000/mm3.
2. “yüksək risk” aşağıdakı kimi təyin edilir (bütün B-hüceyrə KLL xəstələrinin 1/3 hissəsi):   
   • uşağın yaşı 10–dan yuxarı və/və ya
   • ilkin ağ qan hüceyrələrinin sayı >50.000/mm3.
3. Yaşı 1-dən aşağı olan körpələr xüsusi qrupa aid edilir və onlar arasında proqnoz daha pisdir.

T-hüceyrə KLL hallarında xəstənin yaşı və ağ qan hüceyrələrinin ilkin sayı daha az proqnostik əhəmiyyətə malikdir. 


İMMUNFENOTİP.
Hüceyrə səthi və sitoplazmdaxili markerlərin ekspressiyası (immunfenotip) əsasında KLL iki altqrupa bölünür: prekursor B-hüceyrə (85%) və ya T-hüceyrə (15%). Berkit limfoması və ya leykemiyası olan xəstələrdə hüceyrə membranı immunqlobulinin ekspressiyası, MYC onkogenin yerdəyişməsi ilə müşayiət olunan və aqressiv lakin müalicəsi mümkün olan yetişmiş B-hüceyrə immunfenotipi müəyyən edilir. Leykemogenezə səbəb olan bir çox mutasiyalarda B-hüceyrə və ya T-hüceyrələrin differensiasiyasını tənzimləyən genlər hədəfə alınmış olur. Bu mutasiyalar nəticəsində həmin hüceyrələrin differensiasiyası dayanmış olur. 
B-hüceyrə KLL-dən fərqli olaraq, T-hüceyrə KLL çox vaxt daha yaşlı xəstələrdə qeydə alınır və diaqnozun qoyulması zamanı ağ qan hüceyrələrinin ilkin sayı daha yüksək olur. T-hüceyrə KLL-i hallarında həm də divararalığı limfa düyünləri və mərkəzi sinir sisteminin cəlb edilməsi də tez-tez rast gəlinir. Tarixən T-hüceyrə KLL-i olan uşaqlar arasında yaşam müddəti B-hüceyrə KLL-i olanlardan daha aşağıdır. Daha intensiv kimyəvi terapiya rejimlərinin istifadəsi nəticəsində yaşam müddətində olan bu fərq əhəmiyyətli dərəcədə azaldılmışdır. T-hüceyrə KLL hallarının daha çox oğlan uşaqların və gənc yaşlı kişilər arasında rast gəlməsi X-xromosomda yerləşən genləri hədəfə alan spesifik mutasiyalarla bağlı ola bilər.

BİOLOJİ VƏ GENETİK XÜSUSİYYƏTLƏR.

KLL olan uşaqlarda xəstəliyin gedişatına və nəticəsinə təsir edən bir neçə genetik pozuntular aşkar edilmişdir. Yüksək dərəcəli hiperdiploidlik və ETV6-RUNX1-nin kriptik t(12;21) kodlaşdırılması daha yaxşı klinik nəticələrlə əlaqələndirilir. Hipodiploidlik (<44 xromosomdan aşağı), MLL yerdəyişməsi, BCR-ABL1, Filadelfiya xromosomuna oxşar xromosomla müşayiət olunan KLL, CRLF2 yerdəyişməsi, 21-ci xromosomun xromosomdaxili amplifikasiyası və erkən T-hüceyrə prekursor KLL isə yüksək riskli klinik xüsusiyyətlər və ya pis klinik nəticələrlə bağlıdır.

İKZF1də pozuntular (bu gen İkarus adlı limfoid transkripsiya faktorunu kodlaşdırır) daha çox Filadelfiya xromosomu müsbət olan (Ph+) və Filadelfiya xromosomuna oxşar pozuntu ilə müşayiət olunan KLL hallarında rast gəlinir. Həmin pozuntular da daha pis klinik nəticələrlə bağlıdır.

 

MÜALİCƏYƏ ERKƏN CAVAB.

KLL olan uşaqların müalicəsi nəticəsində leykemik hüceyrə sayının təyin edilməyən səviyyəyədək endirilməsi üçün tələb olunan vaxt ən güclü proqnostik faktordur. KLL-də minimal qalıq xəstəliyin səviyyəsini (10⁴-10⁵normal hüceyrə sayına düşən 1 leykemik hüceyrə) təyin etmək üçün hər bir xəstənin leykemiyasına unikal olan klonotipik İGH və ya TCR gen yerdəyişmələrinin PZR amplifikasiyası vasitəsilə ölçülməsi mümkündür. Minimal qalıq xəstəliyin səviyyəsi həm də axın sitometriyası ilə hüceyrə səthinin antigenlərinin aberrant kombinasiyalarının təyini ilə də ölçülə bilər.

Müalicənin uğursuzluğu və ölüm riski başlanğıc terapiyasının sonunda minimal qalıq xəstəlik səviyyəsindən asılıdır. Minimal qalıq xəstəlik səviyyəsi yüksək olan xəstələrdə terapiyanın intensivləşdirilməsi klinik nəticələrin yaxşılaşmasına imkan verir.

 

MÜALİCƏ.

Vaxt keçdikcə sağqalmada yaxşılaşma.

Təxminən 50 il bundan əvvəl kombinasiya olunmuş kimyəvi terapiyanın tətbiqi nəticəsində KLL olan uşaqların 80-90%-də remissiya əldə edilirdi. Lakin, həmin bu uşaqların demək olar ki, hamısında xəstəliyin residivi baş vermişdir. Və residivlər çox zaman mərkəzi sinir sisteminin (MSN) cəlb edilməsi ilə baş vermişdir. Həmin uşaqlarda sağqalma faizi 10-20% olmuşdur. Kraniospinal və ya başın şüalandırılması və intratekal kimyəvi terapiyanın tətbiqi ilə sağqalma əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşmışdır.

KLL olan uşaqların müalicəsində ən böyük dönük nöqtəsi intensiv 8-dərmandan ibarət 8 həftəlik induksiya və konsolidasiya rejiminin tətbiqi olmuşdur. Bu müalicə metodu Riehm və başqaları tərəfindən ilk dəfə irəli sürülmüşdür və hazırda protokol I adlanır. Həmin terapiya rejimi Berlin-Frankfurt-Munster rejiminin əsasını təşkil etmişdir. Berlin-Frankfurt-Munster rejimi hazırda KLL-nin müasir terapiyasının əsasını təşkil edir.

Bu dərmanlar rejimi tətbiq edildikdən sonra KLL diaqnozu qoyulmuş uşaqların böyük əksəriyyəti məhz onun əsasında müalicəyə cəlb edilmişdir. Həmin rejim əsasında aparılan müalicə nəticəsində uşaqlar arasında sağqalma və ya yaşam müddəti əhəmiyyətli dərəcədə artmışdır. Belə ki, 5 illik hadisəsiz sağqalma 85%-ə çatmış və ümumi sağqalma isə 90%-ə yaxınlaşmışdır.

 

Müasir terapiya.

KLL olan uşaqların müalicəsi üçün tətbiq edilən müxtəlif terapiyaların əsas komponenti eynidir və  bir neçə fazadan ibarətdir. Terapiyanın induksiya fazası 4-6 həftə davam edir və aşağıdakılardan ibarətdir:

• qlyukokortikoid (prednizon və ya deksametazon),
• vinkristin,
• asparaginaza əsaslı preparat,
• antrasiklik preparatı (mütləq deyil) və
• intratekal kimyəvi terapiya (dərmanların subaraxnoid sahəyə inyeksiyası, yəni onurğa beyin kanalına).

Xəstələrin demək olar ki, hamısında remissiya əldə edilir. Lakin bu tam sağalma deyil, çünki əlavə terapiya aparılmadıqda xəstələrin əksəriyyətində residiv müşahidə edilir.

Terapiyanın induksiya fazası nəticəsində remissiya əldə ediləndən sonra müalicə davam etdirilir və bu məqsədlə 6-8 aylıq intensiv kombinə olunmuş kimyəvi terapiya aparılır. Bu növ terapiyanın əsas məqsədi remissiyanın davamlığına nail olmaq və  mərkəzi sinir sisteminin leykemiyasının inkişafının qarşısını almaqdır. Daha sonra isə terapiyanın 8 həftəlik ləngidilmiş intensiv fazası (protokol İİ) 8 həftə ərzində tətbiq edilən Berlin-Frankfurt-Munster protokol 1 əsasında aparılır. Metotrekstatın təkrar dozaları ya qısamüddətli venadaxili infuziya, ya da 24 saat ərzində yüksək dozaların infuziyası ilə aparılır. Normal toxumaların metotreksatın toksik effektindən qorunması üçün metotreksatın infuziyasından sonra folinik turşusu da verilir. Ümumiyyətlə, metotreksatın infuziyaları KLL-in müalicəsi üçün tətbiq edilən müasir terapevtik rejimlərin tərkib hissəsidir.

Aşağı intensivliyə malik olan "anti-metabolit"-əsaslı saxlayıcı terapiya adətən 18-30 ay davam etdirilir. Bu terapiya aşağıdakı preparatlardan ibarət olur: gündəlik per oral merkaptopurin və ya tioquanin və həftəlik per oral metotreksat. Bəzi terapevtik rejimlərə həmçinin periodik olaraq 5-7 günlük qlyukokortikoid və vinkristinin qəbulu da daxil edilir. Saxlayıcı terapiyanın nə üçün tələb olunduğu və ən effektiv terapevtik rejimin hansı dərmanlardan ibarət olması və nə qədər davam etməsi barədə dəqiq məlumat yoxdur. Saxlayıcı terapiya adətən uzun müddət aparıldığı üçün və gündəlik per oral dərman qəbulundan ibarət olduğu üçün, ona riayət olunmada bir çox hallarda problemlər yaranır. Araşdırmalara görə xəstələrin 20%-də saxlayıcı terapiyaya tam riayət etmə 90%-dən az hallarda rast gəlinir. Qeyd olunmalıdır ki, saxlayıcı terapiyaya riayət edilməmə residiv riskini 4 dəfə artırır.

Mərkəzi sinir sisteminin leykozunda tətbiq edilən terapiya.

1960-cı və 1970-ci illərdə kəllənin şüalandırılması (irradiasiyası) KLL olan xəstələrdə əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşma ilə müşayiət olunmuşdur. Lakin kəllənin şüalandırılması nəticəsində mərkəzi sinir sisteminin ikincili törəmələrinin yaranması, uşaqlarda boyatmanın ləngiməsi, endokrinopatiyaların inkişafı və neyrokoqnitiv təsir riski artmışdır. Bunun nəticəsində mərkəzi sinir sisteminin şüalandırılması tədricən daha az sayda xəstələrin müalicəsində istifadə olunmağa başlamışdır.

Bəzi tədqiqatlarda KLL diaqnozu yeni qoyulmuş bütün və ya əksər uşaqlarda mərkəzi sinir sisteminin şüalandırılması aparılmamışdır. Həmin uşaqlarda alınmış nəticələr şüalanma almış uşaqların nəticələri ilə müqayisə edilmiş və oxşar olduğu müəyyən olunmuşdur. Hazırda KLL olan uşaqlarda mərkəzi sinir sisteminin şüalandırılmasının rolu mübahisəlidir. Maraqlıdır ki, müasir dövrdə əksər tibb müəssisələrində yeni KLL diaqnozu qoyulmuş uşaqların 80%-də kəllənin şüalandırılması istifadə edilmir.

Residivləşən KLL-nin müalicəsi və Hematopoetik-hüceyrə transplantasiyası.

KLL olan bütün uşaqların 15-20%-də residiv qeydə alınır və residiv baş vermiş uşaqlarda tam sağalma daha az hallarda rast gəlinir. Residiv olduqda xəstəliyin inkişafı ilə bağlı proqnoza aşağıdakılar təsir göstərir: residivin baş verməsinədək keçən vaxt (daha qısa müddət proqnozu pisləşdirir), immunfenotip (T-hüceyrə immunfenotipi daha pis proqnozla bağlıdır) və residivin baş verdiyi lokalizasiya (ekstramedulyar xəstəliklə müqayisədə sümük iliyinin xəstəliyi daha pis proqnozla bağlıdır). Erkən residivi olan xəstələrdən əldə edilmiş leykemik hüceyrələrin analizi həmin hüceyrələrdə geniş istifadə edilən kimyəvi terapiya dərmanlara həssaslığı azaldan mutasiyaların olduğunu göstərir. Əgər residiv birincili terapiyanın bitməsindən sonra baş verirsə, bu zaman əksər uşaqlarda ikinci remissiya baş verir və tam sağalma şansı 50%-ə bərabər olur. Əgər residiv terapiya zamanı baş verirsə, bu zaman ikinci remissiyanın əldə edilməsi 50-70% hallarda, tam sağalma isə xəstələrin 20-30%-də mümkün olur.

Allogenik hematopoetik hüceyrə transplantasiyası əsasən residiv hallarından (xəstələrin 50%-dən çoxunda) sonra istifadə edilir. Birincili terapiya zamanı xəstələrin yalnız 5-10%-də hematopoetik hüceyrə transplantasiyası istifadə olunur. Minimal qalıq xəstəliyin qiymətləndirilməsi transplantasiyanın ikinci remissiya zamanı aparılmalı olduğunu müəyyən etməyə imkan verir.

KLL çox zaman poliklonal xəstəlik kimi dəyərləndirilir və kimyəvi terapiyanın təsiri nəticəsində subklonlarda baş verən mutasiyalar seçilmiş olur və rezistentliyə səbəb olur. Bunlara qlyukokortikoiodlərə rezistentliyi artıran CREBBP mutasiyaları və tiopurinlərə rezistentliyi artıran NT5C" və PRPS1 mutasiyaları aid edilir. Gələcək tədqiqatlarda yaranan mutasiyaların müəyyən edilməsi və onların səbəbindən inkişaf edən rezistentliyin nəzərə alınaraq terapiyanın modifikasiyası imkanları öyrənilməlidir.

Hədəfli terapiya.

Son 50 il ərzində KLL olan uşaqlar arasında sağqalmanın yaxşılaşması əsasən uzun illərdi mövcud olan kimyəvi terapiya dərmanlarının düzgün effektiv dozaları və qəbulu rejimlərinin müəyyən edilməsi nəticəsində əldə edilib. Son onilliklər ərzində KLL-in müalicəsi üçün heç də yeni dərmanlar icad edilməyib. KLL-nin genetik əsaslarının müəyyən edilməsi və KLL hüceyrələrinin sağqalmasını təmin edən molekulyar patologiyaları hədəf alan terapiyaların inkişafı hədəfli terapiyanın geniş tətbiqinə yol açıb. Tirozin kinazanın inqibitorlarının xronik miyeloid leykemiyanın (BCR-ABL1 fusion onkoproteinlə bağlı inkişaf edən xərçəng xəstəliyi) müalicəsində istifadəsi bu yanaşmanın ən bariz nümunələrindən biridir. Tirozin kinazanın inqibitorlarının (imatinib və digər oxşar dərmanlar) icad edilməsi və tətbiqi nəticəsində xronik miyeloid leykemiya xəstəliyi intensiv terapiya, o cümlədən, hematopoetik kök hüceyrə transplantasiyası tələb edən xəstəlikdən artıq per oral tirozin kinazanın inqibitorları ilə uzun müddət uğurla müalicə olunan xronik xəstəliyə çevrilib. Həm də bəzi xəstələrdə bir müddət sonra həmin per oral terapiyanın tam dayandırılması da mümkündür.

BCR-ABL1 fyujn proteini həm də KLL olan böyüklərin 25%-də və uşaqların 3-5%-də (Ph-pozitiv KLL) müəyyən edilir. Və xronik miyeloid leykemiya ilə müqayisədə KLL hallarında bu onkoprotein ikincili genetik pozğunluqlarla, xüsusilə də İKZF1-də baş verən pozuntularla yanaşı müşahidə edilir. Tirozin kinazanın inqibitorlarının istifadəsinədək Ph-pozitiv KLL olan uşaqların 50%-dən azı sağ qalırdı. Kombinə olunmuş imatinib və sitotoksik kimyəvi terapiya Ph-pozitiv (Filadelfiya xromosomu) KLL diaqnozu qoyulmuş uşaqların müalicəsində yüksək effektivliyə malikdir və birinci remissiya zamanı hematopoetik hüceyrə transplantasiyasına olan ehtiyacı minimuma endirməyə imkan verib.

İmmunterapiya.

CD19 hüceyrə səthində olan antigendir və əksər B-hüceyrə mənşəli KLL hüceyrələrində çoxlu sayda müəyyən edilir. Bəzi tədqiqatlarda anti-CD19 anticismlərinin fraqmentlərini daşıyan T-hüceyrələri yaradılmış və həmin sitotoksik T-limfositləron B-hüceyrə mənşəli KLL hüceyrələrini məhv etməyə yönəldilməsi strategiyaları uğurla tətbiq edilmişdir. Bu növ ximerik antigen reseptorla modifikasiya olunmuş T hüceyrələrin istifadəsi KLL-nin müalicəsi üçün yeni mühüm imkandır.

Tədqiqatların birində bir neçə dəfə residivi baş vermiş KLL olan 30 uşaq həmin ximerik antigen reseptorla modifikasiya olunmuş T-hüceyrələrlə müalicə olunmuşdur. Uşaqların 90%-də remissiya əldə edilmiş və 2/3-də remissiya dayanıqlı olmuşdur. Uşaqların 3/4 hissəsi müalicədən 6 ay sonra hələ də sağ olmuşdur və remissiyalar 1-3 il ərzində aparılan müşahidələrdə bir daha təsdiq edilmişdir. Hazırda xirmerik antigen reseptorlu T-hüceyrə əsaslı terapiyanın tətbiqinə dair klinik tədqiqatlar davam etdirilir.

KLL-ə qarşı T-hüceyrə əsaslı immun cavabın inkişaf etdirilməsinə yönəlmiş digər strategiya isə blinatumomab preparatının istifadəsidir. Blinatumomab genetik modifikasiya olunmuş anticismdir və tərkibində CD19 və CD3 antigenlərini tanıyan fraqmentlər vardır. Onun istifadəsi nəticəsində T-hüceyrələr B-hüceyrə mənşəli KLL hüceyrələri ilə bir-başa kontakta gəlir və onları məhv edir. Blinatumomab hazırda ilk residivi olmuş B-hüceyrə mənşəli KLL-i olan uşaqların müalicəsində sınaqdan keçirilir.

Müalicənin qısa- və uzun müddətli toksik təsiri.

KLL olan uşaqların 1-2% remissiya əldə olunanadək ölür və əlavə 1-2% isə aparılan müalicə nəticəsində əldə edilən remissiya zamanı ölür. Daun sindromu olan  xəstələr, körpələr, yeniyetmələr və daha intensiv terapiya alan uşaqlar arasında dərmanların toksik təsiri səbəbindən ölüm riski daha yüksəkdir. Həmin uşaqlar arasında ölüm halları əsasən infeksiya ilə bağlı olur. Risklərin azaldılması üçün terapiyanın modifikasiyası və dəstəkləyici qayğının təmin edilməsi zəruridir.

KLL-nin müasir kimyəvi terapiyasının ən problemli təsirlərindən biri osteonekrozdur. Osteonekroz xəstələrin 5-10%-də rast gəlinir və inkişafı riski yeniyetmələrdə daha çoxdur. Qızlarda osteonekroz daha çox rast gəlinir. Osteonekroz əsasən böyük oynaqlar, o cümlədən, bud-çanaq, diz, çiyin və topuq oynaqlarında rast gəlinir və çox vaxtı cərrahi müalicə tələb edir. Qlyukokortikoidlərlə terapiyaya müvafiq dəyişikliklər etməklə osteonekroz riskini azaltmaq mümkündür.

Əlavə olaraq terapiya aşağıdakı yan təsirlərə malikdir: metabolik sindrom və piylənmə, ürək-damar sisteminin pozulması və mərkəzi sinir sistemi və periferik sinir sisteminə toksik təsir. Bu təsirlər yüksək effektivliyə malik anti-leykemik preparatların istifadəsi ilə bağlıdır. Dərmanların toksik təsiri həm də xəstənin genetik faktorları, o cümlədən, dərmanların metabolizmi və aktivliyinə təsir edən amillərlə bağlıdır.

Müalicə nəticəsində KLL-dən sağalmış uşaqların daha sonra 60-80 yaş yaşaması gözləniləndir. Həmin gözlənilən ömür uzunluğunun qısalmasının nə ilə bağlı olduğu (leykemiyanın özü, onun müalicəsi və ya hər ikisi) dəqiq məlum deyil. Təəssüflə qeyd edilməlidir ki, KLL-dən sağalmış uşaqların bir çoxunda xronik toksik təsir uzun müddət müşahidə edilir. Ömrün orta yaşlarına yaxınlaşdıqca neyrokoqnitiv pozuntular da özünü biruzə verməyə başlayır.  KLL-dən sağalmış uşaqların keyfiyyətli ömür uzunluğunə təsir edən amillərin öyrənilməsi, onların proqnozlaşdırılması və aradan qaldırılması üçün müvafiq tədbirlərin görülməsi xüsusi önəm kəsb edir.

 

---

---

 

BİBLİOQRAFİYA.

1. Hackethal V. TKIs May Be New Treatment Option for ALL Subtype. Medscape Medical News. Available athttp://www.medscape.com/viewarticle/831525. Accessed: Sep 24 2014.

2. Roberts KG, Li Y, Payne-Turner D, Harvey RC, Yang YL, Pei D, et al. Targetable kinase-activating lesions in Ph-like acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2014 Sep 11. 371(11):1005-15. [Medline]. [Full Text].

3. Pui CH, Robison LL, Look AT. Acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 2008 Mar 22. 371(9617):1030-43.[Medline].

4. Campana D. Role of minimal residual disease monitoring in adult and pediatric acute lymphoblastic leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Oct. 23(5):1083-98, vii. [Medline]. [Full Text].

5. Ribera JM, Oriol A. Acute lymphoblastic leukemia in adolescents and young adults. Hematol Oncol Clin North Am. 2009 Oct. 23(5):1033-42, vi. [Medline].

6. Margolin JF, Steuber CP, Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. Pizzo PA Poplack DG, eds.Principles and Practice of Pediatric Oncology. 15th ed. 2006. 538-90.

7. Hunger SP, Lu X, Devidas M, Camitta BM, Gaynon PS, Winick NJ, et al. Improved survival for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia between 1990 and 2005: a report from the children's oncology group. J Clin Oncol. 2012 May 10. 30(14):1663-9. [Medline]. [Full Text].

8. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there?. Blood. 2012 Aug 9. 120(6):1165-74. [Medline]. [Full Text].

9. Ribeiro KB, Buffler PA, Metayer C. Socioeconomic status and childhood acute lymphocytic leukemia incidence in São Paulo, Brazil. Int J Cancer. 2008 Oct 15. 123(8):1907-12. [Medline].

10. Pieters R, Schrappe M, De Lorenzo P, Hann I, De Rossi G, Felice M, et al. A treatment protocol for infants younger than 1 year with acute lymphoblastic leukaemia (Interfant-99): an observational study and a multicentre randomised trial. Lancet. 2007 Jul 21. 370(9583):240-50. [Medline].

11. Magrath I, Shanta V, Advani S, Adde M, Arya LS, Banavali S, et al. Treatment of acute lymphoblastic leukaemia in countries with limited resources; lessons from use of a single protocol in India over a twenty year period [corrected]. Eur J Cancer. 2005 Jul. 41(11):1570-83. [Medline].

12. Muwakkit S, Al-Aridi C, Samra A, Saab R, Mahfouz RA, Farra C, et al. Implementation of an intensive risk-stratified treatment protocol for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia in Lebanon.Am J Hematol. 2012 Jul. 87(7):678-83. [Medline].

13. Ganesan P, Thulkar S, Gupta R, Bakhshi S. Childhood aleukemic leukemia with hypercalcemia and bone lesions mimicking metabolic bone disease. J Pediatr Endocrinol Metab. 2009 May. 22(5):463-7. [Medline].

14. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabesse E, Witz F, Maury S, et al. Imatinib combined with induction or consolidation chemotherapy in patients with de novo Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 study. Blood. 2007 Feb 15. 109(4):1408-13.[Medline].

15. Dubansky AS, Boyett JM, Falletta J, Mahoney DH, Land VJ, Pullen J, et al. Isolated thrombocytopenia in children with acute lymphoblastic leukemia: a rare event in a Pediatric Oncology Group Study. Pediatrics. 1989 Dec. 84(6):1068-71. [Medline].

16. Gaynon PS. Childhood acute lymphoblastic leukaemia and relapse. Br J Haematol. 2005 Dec. 131(5):579-87. [Medline].

17. Kawedia JD, Kaste SC, Pei D, Panetta JC, Cai X, Cheng C, et al. Pharmacokinetic, pharmacodynamic, and pharmacogenetic determinants of osteonecrosis in children with acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2011 Feb 24. 117(8):2340-7; quiz 2556. [Medline]. [Full Text].

18. te Loo DM, Kamps WA, van der Does-van den Berg A, van Wering ER, de Graaf SS. Prognostic significance of blasts in the cerebrospinal fluid without pleiocytosis or a traumatic lumbar puncture in children with acute lymphoblastic leukemia: experience of the Dutch Childhood Oncology Group. J Clin Oncol. 2006 May 20. 24(15):2332-6. [Medline].

19. FDA approves Gleevec for children with acute lymphoblastic leukemia [press release]. US Food and Drug Administration. Available athttp://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm336868.htm. Accessed: February 1, 2013.

20. Lee S, Kim YJ, Min CK, Kim HJ, Eom KS, Kim DW, et al. The effect of first-line imatinib interim therapy on the outcome of allogeneic stem cell transplantation in adults with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. Blood. 2005 May 1. 105(9):3449-57. [Medline].

21. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH. High-risk pediatric acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to transplant?. Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jan. 17(1 Suppl):S137-48. [Medline]. [Full Text].

22. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, Sather H, Devidas M, et al. Improved early event-free survival with imatinib in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: a children's oncology group study. J Clin Oncol. 2009 Nov 1. 27(31):5175-81. [Medline]. [Full Text].

23. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon PS, Baruchel A, et al. Outcomes after induction failure in childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med. 2012 Apr 12. 366(15):1371-81. [Medline]. [Full Text].

24. Buitenkamp TD, Izraeli S, Zimmermann M, Forestier E, Heerema NA, van den Heuvel-Eibrink MM, et al. Acute lymphoblastic leukemia in children with Down syndrome: a retrospective analysis from the Ponte di Legno study group. Blood. 2014 Jan 2. 123(1):70-7. [Medline]. [Full Text].

25. Bhojwani D, Pui CH. Relapsed childhood acute lymphoblastic leukaemia. Lancet Oncol. 2013 May. 14(6):e205-17. [Medline].

26. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Acute Lymphoblastic Leukemia, Version 1:2014. National Comprehensive Cancer Network. [Full Text].

27. Oliansky DM, Larson RA, Weisdorf D, Dillon H, Ratko TA, Wall D, et al. The role of cytotoxic therapy with hematopoietic stem cell transplantation in the treatment of adult acute lymphoblastic leukemia: update of the 2006 evidence-based review. Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Jan. 18(1):18-36.e6. [Medline].