GİRİŞ.

Hepatoselllular karsinoma (HSK) əksər hallarda xroniki qaraciyər xəstəliyi və sirrozu olan xəstələrdə müşahidə edilən aqressiv bədxassəli törəmədir. Adətən HSK çox gec diaqnostika olunmuş olur və diaqnoz qoyulduqdan sonra xəstələrin yaşama müddəti təxminən 6-20 ay civarında olur. HSK-nın müalicəsinin əsasını cərrahi rezeksiya təşkil etsədə, əksər xəstələrdə qaraciyərin mövcud disfunksiyası səviyyəsi və törəmənin yayılması dərəcəsi rezeksiyanın aparılmasını mümkünsüz edir.

Şəkil. Hepatosellular karsinomanın törədici səbəbləri.

 

 

Şəkil. HSK-nın KT görüntüsü.

 

HSK-nın müalicəsi həm də digər metodlarla aparıla bilər:

• Qaraciyər transplantasiyası
• Radiotezlikli ablasiya və mikro-dalğalarla ablasiya
• Perkutan etanol və ya asetik turşu ilə ablasiya
• Transarteriyal kimyəvi embolizasiya (TAKE)
• Şüa embolizasiyası
• Krioembolizasiya
• Şüa terapiyası və stereotaktik şüa terapiyası
• Sistem kimyəvi terapiya və molekulyar səviyyəyə hədəflənən terapiya

Yuxarıda verilmiş müalicə metodlarının seçimi həm xəstəliyin yayılması dərəcəsi, həm də qaraciyərin disfunksiyasının ağırlıq dərəcəsi ilə müəyyən edilir. Qaraciyərin vəziyyəti həm də müxtəlif müalicə növlərinə (tibbi, intervension və cərrahi) xəstənin dözümlüyünü də təyin etmiş olur. Sirrozu olan xəstələrin risk baxımından qruplara bölünməsi üçün Çayld-Pux klassifikasiyası geniş istifadə edilir. Qaraciyərin biopsiyası bir sıra hallarda aparıla bilər.

 

Şəkil. Qaraciyər törəməsinin biopsiyası. Şəkil John Hopkins xəstəxanasının internet saytından əldə olunub.

 

HSK-nın MÜALİCƏSİ ALQORİTMİ.

HSK-nın müalicəsinə dair alqoritm aşağıdakı cədvəldə təsvir edilmişdir. Bir sıra mütəxəssis tövsiyə edir ki, müalicə metodunun seçimi üçün xəstələrin müayinəsi məqsədilə Barselona Klinikasının Qaraciyə Xərçənginə dair təsnifatı istifadə edilsin. Bu təsnifata görə HSK-ı olan xəstələr 4 kateqoriyaya - erkən, orta, yayılmış və terminal kateqoriyalara bölünür. Barselona Klinikasının təsnifat sistemi ilə yanaşı digər təsnifat sistemləri də yaradılmışdır. Lakin, həm 2002, həm də 2010-cu ildə bir sıra nüfuzlu Hepatoloji cəmiyyətlər, o cümlədən, Amerika Hepato-biliar assosiasiyası və Kanser üzrə Amerika Birgə Komitəsi, qərara gəlmişdir ki, HSK-sı olan bütün xəstələrə şamil edilə biləcək təsnifat sistemi mövcud deyil. Qaraciyərin transplantasiyası baxımından namizəd olmayan və qaraciyərin yayılmış xəstəliyi olan pasiyentlərin təsnifatı məqsədilə Amerikanın həmin cəmiyyətləri Barselona klinikasının təsnifatından istifadəni tövsiyə etmişdir.

MÜALİCƏ METODLARI.

Cərrahi rezeksiya. Qaraciyərin funksional rezervi adekvat olan HSK-lı xəstələrdə hissəvi hepatektomiya ən optimal müalicəvi yanaşma hesab edilir. Bu cür hallarda hissəvi hepatektomiya həm də xəstənin tam sağalmasına da imkan verir. Qaraciyərin rezeksiyası üçün ideal xəstə aşağıdakı meyarlara cavab verir:

· yalnız qaraciyərlə məhdudlaşan solitar (tək) HSK.

· radioloji görüntüləmədə qaraciyəri damarlarına invaziyanın olmaması.

· portal hipertenziyanın olmaması.

· qaraciyər funksiyasının yaxşı səviyyədə olması.

 

Bir çox kliniki tədqiqatlardan bəllidir ki, oxşar meyarlara cavab verən xəstələr arasında aparılmış hissəvi hepatektomiya nəticəsində xəstələrin 90% 5 ildən sonra sağ qalır.

Hissəvi rezeksiya keçirəcək xəstələrin əməliyyat öncəsi müayinəsi xüsusi əhəmiyyət kəsb edir. İlk növbədə qaraciyərin mövcud funksional vəziyyəti və qaraciyərdaxili törəmə tərəfindən qaraciyər anatomiyasının pozulması dərəcəsi müəyyən edilməlidir.

Bir çox cərrah rezeksiyanın aparılması üçün xəstələrin seçimində törəmənin ölçüsünün 5 sm-dən az olmasını meyar kimi qəbul edir. Qeyd etmək lazımdır ki, törəmənin ölçüsü əksər hallarda o qədər əhəmiyyətli rol oynamır. Araşdırmalara göstərmişdir ki, damarlara invaziyası olmayan solitar (tək) HSK-ı olan xəstələrdə aparılmış hissəvi hepatektomiyadan sonra onların sağ qalma müddəti törəmənin ölçüsündən asılı deyil.

Mövcud TDM (törəmə, limfa düyünü, metastaz) təsnifatına əsasən HSK-nın IIIB, IIIC, IVA və ya IVB mərhələsində olan xəstələrdə cərrahi rezeksiya mümkünsüz hesab edilir. Bu mərhələlər portal və ya qaraciyər venasına invaziya, öd kisəsi istisna olmaqla digər orqanlara birbaşa invaziya, visseral peritonun perforasiyası və limfa düyünlərinə yayılma və uzaq metastazların olması ilə fərqlənir. Lakin, qaraciyər xərçənginin müalicəsi ilə dərindən məşğul olan mərkəzlərdə hətta xəstəliyi IIIB, IIIC və IVA mərhələsinə cavab verən xəstələrdə belə hissəvi rezeksiyanın aparılması mümkündür. Belə ki, xüsusilə seçilmiş bir sıra xəstədə aparılan rezeksiya sağ qalma müddətinin uzadılmasına yardım edə bilər.

Bəzi hallarda HSK-ı olan xəstələrdə törəmənin cırılaraq periton boşluğuna açılması nəticəsində törəmənin qarındaxili yayılması baş verə bilər. Bu cür hallarda rezeksiyanın aparılması pis nəticələrlə bağlıdır. Lakin, retrospektiv araşdırmalar göstərmişdir ki, həmin hallarda rezeksiyanın aparılması xəstələrin sağ qalma müddətini az da olsa uzatmış olur. Törəmənin qarın boşluğuna cırılması hallarının müalicəsi ilk öncə qanaxmanın kontrol edilməsi (təxirəsalınmaz cərrahi müdaxilə və ya emobilizasiya), xəstəliyin kliniki mərhələsinin təyin olunması və mümkün olduqda rezeksiyanın aparılmasına cəhd edilməsindən ibarətdir.

Bütün rezeksiyalardan əvvəl qaraciyərin funksional rezervinin müəyyən edilməsi xüsusi əhəmiyyət kəsb edir. Sirrozu olmayan xəstələrlə müqayisədə sirrozu olan xəstələrdə aparılan rezeksiya perioperativ dövrdə 2 dəfə daha yüksək mortalite ilə bağlıdır. Sirrozu olan xəstələrdə təhlükəsiz hepatik rezeksiya adətən Çayld-Pux təsnifatına görə A sinfinə aid edilən və normal bilirubini və qaraciyərin yaxşı funksional vəziyyəti olan xəstələrdə mümkündür. Çayld-Pux təsnifatına görə A sinfinə aid edilən və qaraciyərin rezeksiyası planlaşdırılan xəstələrdə qaraciyərin həcminin müəyyən edilməsi (hepatik volyumometriya) və portal venanın emobilizasiyası nəzərdən keçirilməlidir.

Çayld-Pux təsnifatına görə B sinfinə aid edilən HSK-lı xəstələrdə rezeksiyanın aparılması məsələsi xeyli mübahisəlidir.

 

Qaraciyərin transplantasiyası. HSK-ı olan xəstələrin qaraciyər transplantasiyasına yönləndirilməsi törəmənin ölçüsündən deyil məhz qaraciyərin disfunksiyası səviyyəsindən asılıdır. Belə ki, transplantasiyaya yönləndirilən xəstələrdə törəmənin rezeksiyasının mümkünsüzlüyü məhz qaraciyərin ağır dərəcəli disfunksiyası ilə bağlı olur. Ümumiyyətlə, daha çox erkən mərhələ HSK ilə yanaşı qaraciyərin ağır xəstəliyinə malik olan xəstələrdə qaraciyər transplantasiyası nəzərdən keçirilir.

Q araciyər xəstəliyi (adətən sirroz) olan və qaraciyər rezeksiyasına dözümlüyü olmayan və aşağıdakı meyarlara cavab verən xəstələrdə ortotopik qaraciyər transplantasiyası nəzərdən keçirilə bilər.

· HSK-nın ölçüsü 5 sm-dən az olduqda və ya

· hər bir 3 sm-dən böyük olmayan maksimum 3 ayrı törəmə olduqda,

· törəmənin damarlara invaziyası olmadıqda və

· limfa düyünlərinə və ya uzaq metastazlar olmadıqda.

 

Təsvir edilmiş meyarlara cavab verən xəstələrdə aparılan ortotopik qaraciyər transplantasiyasından sonra 3-4 illik sağ qalma müddəti 83-92% olur.

Ortotopik qaraciyər transplantasiyasının əlverişsizliyi aşağıdakılarla bağlıdır:

• həyatboyu immunsupressiv preparatların qəbulu
• donor orqanın əldə olunmasında uzun növbənin olması.

 

Donor orqanların defisiti səbəbindən qaraciyər transplantasiyası ilk növbədə ən ağır vəziyyətdə olan xəstələrdə aparılır. ABŞ-da qaraciyər transplantasiyası məqsədilə xəstələrin növbəyə alınması MELD (eng. model for end stage liver disease) və ya "son mərhələ qaraciyər xəstəliyinin modeli" əsasında aparılır. Bu model öz növbəsindən sirrozu olan xəstələrin sağ qalması müddətinin proqnozlaşdırılmasına imkan verir. Transplantasiya ilə bağlı növbədə duran xəstələrdə HSK diaqnostikası, transplantasiya baxımından onlara üstünlüyün verilməsinə səbəbdir. MELD şkalası üzrə yüksək prioritet hesab edilən xəstələr arasında donor orqanın gözləmə müddəti bir neçə aydan 1 ilədək ola bilər. Xəstənin ortotopik qaraciyər transplantasiyası növbəsində olduğu müddət ərzində müvəqqəti terapiya kimi TAKE, radiotezlikli ablasiya və ya hissəvi hepatektomiya aparıla bilər. Qeyd etmək lazımdır ki, həmin müdaxilələrin efektivliyi məlum deyil.

Canlı donorlardan qaraciyərin transplantasiyası da bir çox hallarda nəzərdən keçirilə bilər. Bu metodun əlverişliyi donor-orqanın gözləmə müddətinin daha az olması və ümumi nəticə baxımından ölmüş donorlardan aparılan transplantasiya ilə müqayisədə böyük fərqin olmamasıdır.

Radiotezlikli ablasiya. RTA zamanı törəməyə radiotezlikli termal enerji yeridilir. Bu prosedur zamanı törəmə daxilinə yeridilmiş elektrodun ucundan yüksək tezlikli dəyişən cərəyan ətraf toxumalara ötürülür.Toxuma daxilində olan ionların hərəkəti nəticəsində sürtünmə baş verir və toxumaların qızınması baş verir. Sürtünmə səbəbindən toxuma daxilində temperatur 60C çatdıqda, hüceyrələrin ölümü baş verir. Beləliklə elektrodun ətrafında nekroz ocağı əmələ gəlir.

Rezeksiyası mümkün olmayan və yalnız qaraciyərlə məhdudlaşan HSK-larda, radiotezlikli ablasiya istifadə edilə bilər. Ölçüsü 4 sm-dən az olan solitar törəmələrin müalicəsində RTA yaxşı nəticələr verir. Sirrozu olan xəstələrdə isə RTA Çayld-Pux təsnifatına görə A və ya B sinfinə aid olan xəstələrdə nəzərdən keçirilə bilər. Qaraciyər transplantasiyası gözləyən xəstələrdə də RTA müvəqqəti terapevtik müdaxilə kimi tətbiq edilə bilər.

Etanol və ya asetik turşu ilə perkutan ablasiya. Qaraciyərin xeyli zəif funksional rezervi səbəbindən rezeksiyası mümkün olmayan HSK-larda RTA ilə yanaşı etanol və ya asetik turşu ilə perkutan ablasiya aparıla bilər. RTA-nın icad olunmasından əvvəl perkutan ablasiya ən geniş istifadə edilən minimal invaziv metod hesab olunurdu. Lakin, RTA-nın klinikaya tətbiqindən sonra perkutan ablasiya daha az hallarda istifadə edilir.

 

Şəkil. Etanolla perkutan ablasiya. Şəkil John Hopkins xəstəxanasının internet saytından əldə olunub.

 

Transarteriyal kimyəvi embolizasiya. Məlumdur ki, HSK-nın qan təchizatının əsas hissəsi qaraciyər (a.hepatica) arteriyasından təmin olunur. Bunu nəzərə alaraq, törəmənin qan təchizatının kəsilməsi və ya birbaşa olaraq törəmə daxilinə sitotoksik kimyəvi preparatların yeridilməsi metodları inkişaf etdirilmişdir. TAKE metodu vasitəsilə qaraciyər arteriyasına xüsusi kimyəvi terapiya preparatı inyeksiya olunur. Bu preparat prokoaqulyant (yəni koaqulyasinı dəstəkləyən) materialla və ya lipiodolla birgə inyeksiya oluna bilər. Lipiodol isə yağlı kontrast preparatı olaraq kimya terapiyası üçün istifadə edilən sitotoksik preparatların törəmə daxilində toplanmasına imkan verir.

TAKE daha çox tam rezeksiyası mümkünsüz olan, habelə RTA və ya hissəvi rezeksiya ilə müalicəsi mümkün olmayan böyük ölçülü HSK-larda geniş istifadə edilir. TAKE həm də transplantasiyaya növbədə duran xəstələrdə müvəqqəti müdaxilə kimi istifadə edilir.

 

Şəkil. Qaraciyər arteriyası vasitəsilə kimyəvi embolizasiya. Şəkil John Hopkins xəstəxanasının internet saytından əldə olunub.

 

Lakin, portal venanın trombozu, ensefalopatiya və öd yollarının obstruksiyası TAKE-in istifadəsinə əksgöstəriş hesab edilir. Aşağıda verilmiş faktorlar isə TAKE-in aparılmasına nisbi əksgöstəriş hesab edilir:

• Qanda bilirubinin >2 mq\dL
• LDQ (laktat dehidrogenaza) >425 vahid/L
• AST >100 vahid/L
• Ürək və ya böyrək çatışmazlığı
• Qaraciyərin 50%-dən çox hissəsinin törəmə ilə tutulması
• Assit, yaxınlarda baş vermiş varikoz qanaxma və ya əhəmiyyət kəsb edən trombositopeniya

 

Krioablasiya. Krioablasiya zamanı törəmə daxilinə yeridilmiş xüsusi krioprob (zond) vasitəsilə törəmə daxilində dəyişən dondurucu və əridici temperatur yaradılır və toxumaların dağılması təmin olunur. RTA-nın icadından sonra hazırda perkutan krioablasiya çox az hallarda aparılır.

Şüa terapiyası. HSK şüa terapiyasına xeyli həssas törəmədir. Lakin, onun şüaya xeyli həssas olan orqanda yerləşməsi şüa terapiyasının istifadəsi bir çox çətinliklərə səbəbdir. Ümumiyyətlə, bütöv qaraciyər 20 Qy (qrey) həcmində şüaya tab gətirə bilər. Müqayisə üçün qeyd edən ki, abdominal rentgen nəticəsində orqanizmə 1.4 mQy, abdominal KT nəticəsində isə 8.0 mQy həcmində şüa yeridilir. Son zamanlar inkişaf etdirilmiş yeni texnologiyalar vasitəsilə qaraciyər törəməsinin 100 Qy ilə şüalandırılması mümkün olmuşdur.

Stereotaktik şüa terapiyası (STŞT). Kiçik ölçüdə olan törəmələrə qeyri-paralel şüalarla yüksək dozalı radiasiyasının yeridilməsi metodu STŞT adlanır. Həmin qeyri-paralel şüalar məhz hədəf toxumada birləşir və nəticədə ətrafda olan normal toxumaların radiasiyaya məruz qalması minimuma endirilir. Bu metodla kiçik ölçüdə olan və, kəllədaxili istisna olmaqla, digər lokalizasiyalarda yerləşən törəmələrin müalicəsi mümkündür. Stereotaktik şüa terapiyası hazırda metastatik qaraciyər törəmələrinin müalicəsində geniş istifadə edilir.

 

Sistem terapiya.

Molekulyar səviyyəni hədəfı alan terapiya. İlk dəfə 2007-ci ildə SHARP adlı kliniki tədqiqatdan effektivliyi sübut olunmuş Sorafenib preparatı hazırda xeyli irəliləmiş HSK hallarında uğurla istifadə edilir. Sorafenib tirozin kinazanın inhibitorudur və onun irəliləmiş qaraciyər xərçəngində istifadəsi xəstələrin sağ qalma müddəti artırmış olur. Sorafenib həm təklikdə, həm də digər preparatlarla kombinasiyada istifadə edilə bilər. Düzdür kombinasiyada aparılan müalicənin təsiri hazırda kliniki tədqiqatlarda araşdırılmaqdadır. Lakin, məlumdur ki, təklikdə istifadə edilən doksorubisinlə müqayisədə doksorubisinlə sorafenibin kombinasiyasının nəticələri daha yaxşıdır.

 

Şəkil. Cərrahi müalicə mümkünsüz olan böyük ölçülü qaraciyər karsinoması. Xəstələrdə qaraciyərin ağır dərəcəli disfunksiyası müşahidə edilir.

 

Sitotoksik kimyəvi terapiya. İrəliləmiş HSK hallarında kimyəvi terapiya çox az hallarda istifadə edilir. Bu cür yanaşmanın bir sıra səbəbi vardır:

• Hepatosellular karsinoma kimyəvi terapiya preparatlarına nisbətən rezistent törəmə kimi tanınır. Bunun səbəbi isə törəmə hüceyrələrinin malik olduğu dərmanlara rezistentliyi təmin edən gendir. Bu genlərə p-qlikoprotein, qlutation-S-transferaza, p53 genində mutasiya və s. aid edilir.
• İrəliləmiş HSK-da kimyəvi terapiyanın faydasının müəyyən edilməsi xeyli çətinliklərlə bağlıdır. Belə ki, yayılmış HSK-da xəstələrin sağ qalması törəmənin ölçüsü və ya aqressivliyi ilə yox, məhz qaraciyərin funksiyasının pozulması dərəcəsindən asılıdır. Qaraciyərin ağır dərəcəli disfunksiyası olan xəstələr, ümumiyyətlə, çox zaman kimyəvi terapiyaya tab gətirə bilmir.
• Ağır dərəcə sirrozu olan xəstələrdə kimyəvi terapiyanın effekti xeyli zəif ola bilər.

Buna baxmayaraq, xüsusilə seçilmiş xəstələrin bir sıra sitotoksik preparatların kombinasiyası ilə müalicəsi mümkün hesab edilə bilər. Xüsusilə də, qaraciyərin funksional vəziyyəti normal və ya normaya yaxın olan xəstələrdə kimyəvi terapiyanın tətbiqi daha yaxşı nəticələr verə bilər. Lakin, məlumatın azlığından hər hansı dərman kombinasiyasının tövsiyə edilməsi hazırda mümkün deyil.

Digər tərəfdən qeyd edilməlidir ki, kimyəvi terapiya alan xəstələrdə (immunsupressiya səbəbindən) viruslu hepatitin reaktivasiyası potensialı nəzərə alınmalıdır. Bu cəhətdən risk altında olan xəstələrin antiviruslu preparatlarla müalicəsi də təmin olunmalıdır.

 

ÜMUMİLƏŞDİRMƏ VƏ TÖVSİYƏLƏR.

• Hepatoselllular karsinoma (HSK) əksər hallarda xroniki qaraciyər xəstəliyi və sirrozu olan xəstələrdə müşahidə edilən aqressiv bədxassəli törəmədir. Adətən HSK çox gec diaqnostika olunmuş olur və diaqnoz qoyulduqdan sonra xəstələrin yaşama müddəti təxminən 6-20 ay civarında olur.
• HSK-nın müalicəsinin əsasını cərrahi rezeksiya təşkil etsədə, əksər xəstələrdə qaraciyərin mövcud disfunksiyası səviyyəsi və törəmənin yayılması dərəcəsi rezeksiyanın aparılmasını mümkünsüz edir.
• Qaraciyərin funksional rezervi adekvat olan HSK-lı xəstələrdə hissəvi hepatektomiya ən optimal müalicəvi yanaşma hesab edilir. Bu cür hallarda hissəvi hepatektomiya həm də xəstənin tam sağalmasına da imkan verir.
• HSK-ı olan xəstələrin qaraciyər transplantasiyasına yönləndirilməsi törəmənin ölçüsündən deyil məhz qaraciyərin disfunksiyası səviyyəsindən asılıdır. Belə ki, transplantasiyaya yönləndirilən xəstələrdə törəmənin rezeksiyasının mümkünsüzlüyü məhz qaraciyərin ağır dərəcəli disfunksiyası ilə bağlı olur. Ümumiyyətlə, daha çox erkən mərhələ HSK ilə yanaşı qaraciyərin ağır xəstəliyinə malik olan xəstələrdə qaraciyər transplantasiyası nəzərdən keçirilir.
• Rezeksiyası mümkün olmayan xəstələrin müalicəsində və ya transplantasiyaya növbədə duran xəstələrdə keçid terapiya kimi RTA, TAKE, stereotaktik şüa ablasiyası, şüa terapiyası istifadə edilə bilər.
• Yayılmış və ya irəliləmiş HSK-nın sistem terapiyası ilə müalicəsi hazırda aparılan geniş tədqiqatların mövzusudur.